第9章：疫苗安全的监督和监测
本章描述了英国疫苗安全性监测的流程以及免疫接种后不良事件的报告(见第8章)。它还描述了报告疫苗或用于接种疫苗的装置中的可疑缺陷的机制。
所有疫苗在获得许可和常规使用前，都经过广泛的质量、安全性、免疫原性和/或效力测试。由于并非所有的副作用都可以在许可前确定，特别是如果它们很少发生，在整个使用过程中需要仔细监测。疫苗安全性的重要信息通常通过黄卡计划和其他来源收集，包括医学文献、上市后安全性研究、流行病学数据库和其他全球组织。
药品和保健品管理局(MHRA)负责监控所有上市药品(包括疫苗)和医疗器械的安全性。使用疫苗、药品和医疗器械后的可疑不良事件应向MHRA报告。
黄卡计划
黄卡计划是一个针对包括疫苗在内的药物疑似不良反应(ADR)的自愿报告系统。疑似疫苗引起的AEFIs应通过黄卡计划报告为ADR。ADR是在服用药物、疫苗或联合疫苗后出现的不必要或有害的反应。ADR可能是已知的AEFI(见第8章)，也可能是以前未识别的。从英国医生、药剂师、牙医、验尸官、护士、助产士、健康访视员和患者处收到疑似ADR的自发报告。法律还要求制药公司向MHRA报告与其产品相关的严重可疑药品不良反应。
通过黄卡计划提交的可疑药品不良反应报告被输入MHRA运行的计算机数据库。报告者收到确认，并被提供一个唯一的注册号。定期审查可疑药品不良反应的报告，如果发现可能的问题，则启动适当的调查和行动。有关MHRA和黄卡计划的信息可在MHRA网站(www.mhra.gov.uk)而在www.yellowcard.gov.uk。提交给MHRA的患者和记者的个人信息是保密的。
人类药物委员会(CHM)的五个区域监测中心与MHRA合作收集药品不良反应数据，并促进地方药品不良反应报告(见本章末尾)。
要报告哪些药品不良反应
黄卡计划的成功取决于早期、完整和准确的可疑药品不良反应报告。当怀疑服用的药物和患者的症状之间存在因果关系时，应提交黄卡。MHRA鼓励报告可疑的药品不良反应，即使不确定疫苗是否起了因果作用。
应报告所有发生在儿童身上的可疑ADR。
新获得许可的疫苗产品受到加强的监控，并被给予“黑三角”状态(在产品信息上用倒三角▼表示)。对于此类产品，无论是成人还是儿童，都应报告所有严重和非严重的可疑ADR。
对于已经上市两年或更长时间的疫苗，只应报告严重的可疑不良反应。这适用于所有严重反应，无论这些反应之前是否被可疑疫苗识别。应报告的严重反应包括:
- 是致命的
- 有生命危险
- 正在使人丧失能力
- 导致或延长住院
- 在医学上很重要
- 会导致先天畸形。
但是，记者也可以声明，除了此处列出的原因之外，某个案例是严重的。
提交黄卡时，应提供疫苗品牌名称和批号。如果无法获得品牌名称，应明确标识活性成分或抗原类型，例如肺炎球菌结合疫苗应与普通肺炎球菌多糖疫苗明确区分开来。
重要的是尽可能多地提供有关可疑ADR的性质、时间和严重程度的信息，如患者是否住院、接受了何种治疗以及结果。应尽可能提供其他因素的信息，如免疫史、同时接种的疫苗、基础疾病、过敏或家族史。提供额外的信息，如测试结果或相关的医院信件，总是有帮助的。
任何进一步的信息，包括随后的调查是否暗示了该病症的另一个可能的原因，都应发送至MHRA，以帮助评估可疑的ADR。应该引用在收到黄卡时提供给记者的黄卡登记号。如果需要可疑药品不良反应的具体信息，MHRA也可以直接联系报告者。
决定是否报告可疑药品不良反应
是否应该报告可疑的药品不良反应是一个临床判断问题。虽然反应的发生可能与免疫有密切的时间关系，但通常很难评估是否有因果关系。如果怀疑反应是由疫苗引起的，应报告ADR。许多可疑的药物不良反应实际上是自发和巧合发生的医学状况。
如果事件有生物学上的合理性，疫苗引起ADR的可能性可能会增加。例如，麻疹、腮腺炎和风疹(MMR)免疫接种后5至10天出现的发热疾病或3周出现的腮腺肿胀与麻疹或腮腺炎病毒的潜伏期一致。另一方面，MMR疫苗接种后不到三天出现发热不太可能是由免疫引起的，潜在感染是更可能的解释。
哪里可以拿到黄卡
黄卡可以从MHRA网站(www.mhra.gov.uk)报告可以电子方式提交(www.yellowcard.gov.uk)。英国国家处方集(BNF)、儿童处方集、护士处方集、英国制药工业协会数据表和产品特性概要以及护士MIMS的背面也提供了黄卡。
也可以通过致电国家黄卡信息服务中心(0800 731 6789)或写信给MHRA或五个区域中心之一(见本章末尾的联系方式)获得黄卡。
潜在新疫苗安全信号的因果关系评估
黄卡对于产生新的安全问题信号很重要。当评估由黄卡或其他来源产生的信号是否是疫苗诱导的时，所有可用的证据都要考虑。
因果关系评估通常取决于包括生物学似然性在内的因素——与背景比率和实验室证据相比，在特定的免疫接种后时期发生的过量事件。
需要正式的流行病学研究来加强或否定因果关系的评估。如果证明存在因果关系，应量化风险水平并确定风险因素。例如，通过将住院和MMR免疫的计算机记录联系起来，发现MMR和特发性血小板减少性紫癜(ITP)之间存在正相关。每注射32，000剂疫苗，就会出现一例ITP病例(Miller et al.， 2001)。使用类似的方法，口服脊髓灰质炎活疫苗与肠套叠相关的假设被驳回(Andrews et al.， 2001)。
与疫苗安全有关的事项不断得到审查。CHM和疫苗和免疫联合委员会(JCVI)是独立的专家科学委员会，向政府提供建议。CHM就药物和疫苗的安全性、质量和有效性提出建议，JCVI就免疫政策提供专家建议。
这些委员会仔细检查任何与疫苗安全有关的新证据，并就疫苗的后续使用或免疫接种计划的实施提出建议。
疫苗安全性证据后的行动
如果现有证据支持疫苗和报告的ADR之间的因果关系，CHM或JCVI可能会给出行动建议。这些将考虑对疫苗接种的益处与风险之间的平衡评估。
MHRA可根据中心的建议采取管制行动。这可能涉及撤回疫苗，但更常见的是涉及修改疫苗许可证(上市许可)，以确保其使用更加安全有效。此类修订可能包括使用限制、剂量说明的改进或在产品特性总结(SPC)中引入具体建议或警告。
当有进一步的证据证明疫苗和疾病之间没有因果关系时，采取的措施可能包括取消以前的限制或更改SPC。
缺陷疫苗和批次问题
医药产品的缺陷可能包括包装、标签或传单中的错误，或其他产品缺陷，如疫苗的微粒污染。如果医务人员怀疑疫苗有缺陷，他们不应使用该产品，而应联系MHRA缺陷药品报告中心(DMRC)(见本章末尾的联系方式)。DMRC协助调查有缺陷的药品，并协调可能需要采取的任何行动。
向DMRC提交可疑缺陷药品报告时，应提供以下信息:
- 品牌/非专有名称
- 制造商/供应商的名称
- 强度和剂型
- 产品许可证号
- 批号
- 到期日期
- 缺陷的性质
- 对已经采取的任何行动的说明。
如果在接种疫苗后发现缺陷，应向当地免疫领导或健康保护单位寻求关于该患者管理的建议。
疫苗的不良反应也可能是由一批有缺陷的疫苗引起的(与计划相关的AEFI )，应报告给MHRA。
有缺陷的医疗设备
医疗器械和设备是用于诊断和/或治疗疾病或监测患者的物品，也是日常生活的辅助工具。这涵盖了初级和急症护理机构、住宅或护理机构、患者自己家中以及学校护士每天使用的各种产品。与免疫程序相关的设备包括针头和注射器、小瓶或安瓿。
医疗器械类别的其他信息和示例可在MHRA网站的“器械信息”部分找到(www.mhra.gov.uk)。MHRA评估所有涉及医疗器械的不良事件报告，并在适当的情况下，开展调查、采取纠正措施和设计变更，以降低复发风险。
医疗器械的缺陷可能是由以下原因造成的:
- 设计或制造问题
- 不完善的用户说明和培训
- 不适当的局部修改
- 不充分的维护
- 不合适的储存和使用条件。
有缺陷的医疗器械可能会对患者、器械使用者或其他人员的安全造成意外或不良影响。任何涉及医疗器械的不良事件都应该报告，尤其是如果该事件已经导致或可能导致:
- 死亡或重伤
- 内科或外科干预或住院治疗
- 不可靠的测试结果(以及误诊的风险)。
小故障和差异也应报告，因为这有助于展示趋势或突出制造或供应系统的不足。
应报告的涉及免疫设备的事件包括:
如何报告事件
应遵循任何当地事故报告政策，尽早报告有缺陷的设备和不良事故。涉及免疫设备(而非疫苗本身)的不良事件应报告给MHRA的医疗器械不良事件中心(AIC)。如有疑问，请联系MHRA了解最合适的报告途径。
在可能的情况下，应使用MHRA网站上的医疗器械在线报告系统以电子方式提交报告(www.mhra.gov.uk)。这为每份报告提供了即时确认和MHRA参考号，还允许您通过电子邮件将副本发送给组织内的其他人。但是，如有必要，可从网站下载表格或从AIC获取表格，并可通过电子邮件或传真发送至AIC(见本章末尾的详细联系方式)。有关医疗器械不良事件报告的详细信息，可在MHRA网站、AIC或当地医疗器械联络官处找到。
联系方式
Yellow Card reports:
Pharmacovigilance Group
Medicines and Healthcare products Regulatory Agency
Market Towers
1 Nine Elms Lane
London SW8 5NQ
Defective medicines:
The Defective Medicines Report Centre
Medicines and Healthcare products Regulatory Agency
Room 1801, Market Towers
1 Nine Elms Lane
London SW8 5NQ
www.mhra.gov.uk
Tel: 020 7084 2574 (weekdays 9am to 5pm)
or 020 7210 3000 (outside normal working hours)
Defective Devices/Adverse Incident Centre:
Adverse Incident Centre
Medicines and Healthcare products Regulatory Agency
2/2G Market Towers
1 Nine Elms Lane
London SW8 5NQ
E-mail: aic@mhra.gsi.gov.uk
Fax: 020 7084 3109
Incident hotline: 020 7084 3080
Text phone: 020 7084 3356
参考
Andrews N, Miller E, Waight P et al. (2001) Does oral polio vaccine cause intussusception
in infants? Evidence from a sequence of three self-controlled cases series studies in the
United Kingdom. Eur J Epidemiol. 17(8): 701–6.
BNF for Children www.bnfc.org.
Miller E, Waight P, Farrington CP et al. (2001) Idiopathic thrombocytopenic purpura and
MMR vaccine. Arch Dis Child. 84(3): 227–9.
