Topic 2: Immunology and Immune Correlates of Protection
本节讨论了改进流感疫苗的关键免疫学问题，例如克服 HA 球状头部的免疫优势、定义诱导持久 B 细胞免疫记忆的机制、更好地了解 T 细胞对流感的免疫反应、澄清有关免疫印记的问题、确定粘膜免疫的作用，以及为评估下一代流感疫苗生成新的保护相关性。
课题：对与改进流感疫苗相关的人体免疫学的基本认识
障碍
改进流感疫苗所需的大部分免疫学研究取决于临床样本的获取，而临床样本可能不容易获得，特别是来自商业实体的临床样本。
研究工作可能会因种群和环境条件之间的遗传差异而变得复杂，例如暴露于其他病原体的可能性。
差距
为了开发改进的流感疫苗，需要更好地了解以下方面：
o人类免疫学（Morens 2019），包括宿主因子在疫苗免疫反应中的作用以及免疫区室保护的相关性。
o对流感病毒感染和流感疫苗接种的免疫反应之间的差异（Clemens 2018、Krammer 2019a、Lopez 2020）。
o整个免疫系统的合作，包括多克隆抗体反应合作（协同、加成或干扰）和免疫稳态。
o对流感的先天性和适应性免疫反应的表征，包括诱导广泛、持久保护所需的关键免疫因子（Erbelding 2018，Topham 2019）和疫苗诱导的免疫机制（Cortese 2020）。
o非中和免疫效应物的机制及其免疫保护、免疫干扰或疾病增强的潜力（Bouvier 2018、Crowe 2019、Erbelding 2018）。
o免疫失调可能导致严重流感的过程（Bouvier 2018，Erbelding 2018）。
问题：对流感病毒感染和疫苗接种的体液反应
障碍
HA 球状头部的可变抗原对更保守的病毒抗原表现出免疫优势 （Krammer 2019a）。这为开发针对病毒更保守结构域的新疫苗结构构体制造了障碍（Zost 2019）。
生产和价格限制限制了新疫苗结构中可包含的抗原数量。
差距
需要进一步了解以下方面：
o流感感染后 B 细胞亚群之间的动力学以及如何影响这些动力学以诱导由骨髓中长寿命浆细胞驱动的持久记忆（Krammer 2019a）。
oB细胞对保守抗原的反应水平足以提供保护，无论是独立还是与T细胞反应联合。
oNA 抗体在促进预防感染方面的作用（Eichelberger 2019、Eichelberger 2018、Krammer 2018b、Yamayoshi 2019）。（另见专题3：季节性流感疫苗的疫苗学。
o抗体反应中的免疫显性层次结构（Angeletti 2018，Krammer 2019a）。
o预防感染（灭菌免疫）与预防有症状或严重疾病之间的体液免疫机制的差异（Krammer 2019b，Yamayoshi 2019）。
o茎特异性抗体在病毒适应性和免疫逃逸中的作用。
o哪些中和和非中和 B 细胞反应可在感染或疫苗接种后实现持久的免疫保护（Coughlan 2018，Krammer 2019a）。
问题：细胞介导的流感病毒感染反应和疫苗接种
障碍
对流感感染的强大记忆 CD8 T 细胞反应可以预防严重疾病;然而，强烈的 CD8 T 细胞反应可能导致过度的促炎反应和增强的免疫病理学。这为在不引起不良临床结果的情况下优化疫苗诱导的记忆CD8 T细胞反应带来了挑战（Souquette 2018）。
差距
人类流感特异性 CD4 T 细胞库在丰度、特异性和功能方面具有高度多样性，因此很难定义疫苗诱导的 T 细胞介导的免疫的最佳策略（Sant 2018，Sant 2019）。
需要改进的、更实惠的和标准化的 T 细胞检测或 T 细胞功能标志物来更好地评估 T 细胞免疫。
需要更多信息：
oT 细胞在预防严重流感方面的反应，无论是直接还是增强其他淋巴细胞的反应（Jansen 2019，Sant 2019）。
o有益与有害 T 细胞反应的决定因素。
问题：不同解剖室对流感病毒感染的免疫反应
差距
对流感病毒的免疫反应可能因解剖学或细胞区室而异（特别是在重组/疫苗株干扰方面），并且有效疫苗必须在各个区室中引发的免疫反应类型尚未完全阐明（Morens 2019）。
疫苗给药途径（例如，鼻内、其他粘膜途径、肌肉注射、透皮）会影响各种免疫区室中保护性免疫反应的关键方面，但尚未充分建立用于流感保护的不同反应的可行生物标志物来指导疫苗开发策略（Calzas 2019，Morens 2019）。
需要更好地理解以下内容：
o应对流感病毒感染的肺免疫细胞的年龄相关变化，为老年人改进疫苗的开发提供信息（Nguyen 2021）。
o粘膜免疫在对流感感染的保护性反应中的作用，包括流感感染或疫苗引起的粘膜免疫的潜在程度和范围，以及确定影响鼻内疫苗接种或其他途径粘膜疫苗接种后保护程度的因素（Calzas 2019、Epstein 2018、Krammer 2019a）。
问题：免疫印记和先前接触流感感染或疫苗对影响未来流感疫苗接种和病毒感染的免疫反应的作用
障碍
- 儿童早期通过自然感染或疫苗接种暴露于特定流感病毒株（称为免疫印记）可能会显着影响对流感的免疫反应，从而导致各种流感亚型的不同疾病风险（Gostic 2019、Nayak 2019、Valkenburg 2017）。通用疫苗的开发将需要更好地了解免疫印记和暴露史对疫苗有效性的影响（Knight 2020）。
差距
需要更多信息：
o免疫印记的潜在机制以及影响其结果的宿主和病毒学因素（Cobey 2017、Guthmiller 2018、Yewdell 2020、Zhang 2019）。
o儿童早期暴露的免疫印记对随后对流感感染或疫苗的免疫反应的作用（Dugan 2020，Worobey 2020）。
o免疫印记对 B 细胞对非 HA 头部抗原（例如 NA 和 HA 柄抗原）的反应以及 T 细胞对内部蛋白质的反应的作用（Zhang 2019）。
o免疫印记如何保护或减弱对疫苗接种的反应及其对疫苗创新的影响（Meade 2020、Coughlan 2018、Henry 2018）。
o年度疫苗接种在确定后续疫苗有效性方面的作用（Belongia 2017，Kim 2020），例如重复季节性流感疫苗接种后 B 细胞和 CD4 T 细胞反应的潜在变化（Richards 2020），这可能对疫苗设计产生影响（例如诱导与自然感染更相似的免疫反应或改变抗原结构和疫苗佐剂组合）。
问题：流感疫苗保护的新免疫相关性
障碍
确定负责指导靶抗原选择和测量流感疫苗保护效力的单一保护相关性可能是不可能的。相反，可能需要多种或复杂的保护相关性，因为几种不同的抗原会刺激保护性反应，并且这些反应会协同作用（Lim 2020，Plotkin 2020）。
对流感感染或疫苗接种的免疫反应最常用的标志物是血清 HA 抗体抑制 （HAI） 滴度;然而，这种滴度的测量在预测疫苗有效性方面存在局限性，特别是对于非 HA 毒株特异性疫苗，并且不能提供对免疫力的全面评估（Reber 2013，Wraith 2020）。
可能与保护相关但尚未验证且需要进一步评估的免疫标志物包括：干扰素 γ 分泌细胞、外周血中的交叉反应性 CD8 和 CD4 T 细胞、血清 NA 抑制 （NAI） 抗体、鼻腔 IgA 和抗 HA 茎抗体 （Krammer 2020）。
评估黏膜免疫（例如，通过测量黏膜抗体）的保护相关性尚未确定。
保护的免疫相关性可能因疫苗类型、各种宿主特征（例如年龄、性别、主要组织相容性复合体 [MHC] 组）和疫苗接种的预期结果（例如，预防粘膜或呼吸道感染与预防严重疾病）而在定量和定性上有所不同，这使评估方法复杂化（Plotkin 2010）。
差距
缺乏合格和协调的方法来测量 HAI 以外的抗体指标仍然是评估自然感染或更广泛的保护性疫苗产生的免疫力的重要差距（FLUCOP、Krammer 2020、Lim 2020、Madsen 2020、Ng 2019、Reber 2013）。
其他优先需求包括：
o在粘膜部位收集和测量抗体并确定粘膜免疫保护相关性的灵敏和标准化方法（Reber 2013）。这对于减毒活流感疫苗 （LAIV） 尤为重要，因为尚未确定保护相关性（Reber 2013，Shannon 2019）。
o非 HA 头部免疫反应（如 HA 干抗体、NA 抗体和细胞介导的免疫）的试剂和标准化测定，以评估不同类型的体液免疫并允许跨研究比较数据（Coughlan 2018，Reber 2013）。
o一种或多种标准化的流感特异性定量 CD4 和 CD8 检测，用于鉴定由自然感染和新型流感疫苗引发的 CD4 和功能性溶细胞 CD8 T 细胞，这些细胞与特定临床终点的保护相关（例如，老年人流感的严重并发症以及与 CD8 T 细胞刺激相关的潜在疫苗增强疾病）。
o体外高通量测定，用于测量病毒中和和 T 细胞介导的免疫反应以外的保护性反应，以了解这些其他反应（例如流感病毒特异性抗体依赖性细胞毒性 [ADCC]、抗体依赖性细胞吞噬作用和补体依赖性细胞毒性）贡献的保护性免疫水平（Gianchecchi 2019，Plotkin 2018）。
主题 2 的战略目标和一致的里程碑：免疫学和免疫保护相关性
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战略目标2.1：确保为开展人类免疫学研究提供关键工具，为下一代流感疫苗的开发提供信息。 |
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| 到 2022 年* | 里程碑 2.1.a：完成以下内容：（1） 制定正在进行或计划中的临床研究（例如正在进行的队列研究）的完整清单;（2）建立协调机制，确保将来自此类研究的相关临床样本（例如来自粘膜部位的样本）（可能包括来自商业实体的样本）提供给研究人员，用于与改进流感疫苗相关的免疫学研究;（3）制定指南，以支持临床样本的收集、管理、储存和分发。 |
| 到2023年 | 里程碑2.1.b：开发并确保标准化参比试剂和统一检测方案的可用性，以研究免疫球蛋白对流感感染和疫苗接种的反应，例如用于检测粘膜抗体的合格检测。 |
| 到2025年 | 里程碑 2.1.c：开发用于测量 T 细胞反应的标准化和低成本检测方法（例如，简化的高通量测试），以促进针对 T 细胞反应的疫苗的研究，这对于提供针对严重流感的保护可能至关重要（Gianchecchi 2019）。 |
| 战略目标2.2：更好地了解人体免疫学，通过以新工具和技术为重点的基础研究，为流感疫苗的开发提供信息。 | |
| 从2023年开始 | 里程碑2.2.a：召开年度国际研讨会，以确定在了解流感感染和疫苗接种的免疫反应方面取得的进展，这些进展可用于改进季节性疫苗和开发持久、广泛保护或通用疫苗;分发每个研讨会的主要调查结果的总结报告。 |
| 到2026年 | 里程碑 2.2.b：研究 T 和 B 淋巴细胞在流感疫苗接种适应性免疫反应中的相互关联作用，以增强对免疫稳态和整个免疫系统合作的理解（Bouvier 2018、Crank 2019、Gostic 2016、Ranjeva 2019）。 |
| 到2027年 | 里程碑 2.2.c（高优先级）：确定流感病毒感染后长期保护的关键机制（即至少持续数年的免疫力），包括发现与持久免疫反应相关的早期生物标志物，为开发持久的疫苗诱导保护提供信息。 |
| 到2028年 | 里程碑 2.2.d：确定不同年龄组和出生年份队列中对流感感染和疫苗接种的免疫反应之间的区别（Erbelding 2018）。 |
| 到2028年 | 里程碑 2.2.e：根据一系列宿主因素，包括年龄、性别、怀孕、肥胖、是否存在合并感染或其他合并症、同时使用免疫疗法、地理区域和社会经济因素，表征不同人群对流感疫苗的人类免疫反应（Dhakal 2019，Erbelding 2018）。 |
| 战略目标 2.3：提高对 B 细胞免疫反应对流感感染的各个方面的了解，这些方面对于开发更好的疫苗和最佳疫苗接种策略很重要，特别是在持续暴露于流感病毒后预先存在部分免疫力的背景下（Linderman 2020）。 | |
| 到2025年 | 里程碑 2.3.a：确定由骨髓中长寿命浆细胞驱动的持久、广泛保护性 B 细胞免疫产生的潜在机制（Davis 2020、Krammer 2019a、Turner 2020）。 |
| 到2023年 | 里程碑 2.3.b：确定决定 B 细胞对表面糖蛋白反应的免疫优势层次结构的因素，并确定规避免疫优势的方法，为有效靶向亚显性、功能保守的抗原位点的流感疫苗方法的开发提供信息（Angeletti 2018、Angeletti 2019、Bajic 2019、Zost 2019）。 |
| 到2026年 | 里程碑 2.3.c：探索感染和疫苗接种后 B 细胞库的重塑，以阐明与疫苗接种相比对自然感染的反应之间的差异，这与为广泛的保护性疫苗接种策略提供信息相关（Coughlan 2018）。 |
| 战略目标 2.4：确定既往流感病毒感染或疫苗接种对未来对流感病毒或疫苗的免疫反应的影响（Cobey 2017、Guthmiller 2018、Henry 2018、Worobey 2020、Zhang 2019）。 | |
| 到 2023 年* | 里程碑 2.4.a：建立纵向临床研究，以跟踪不同地理位置不同年龄组的队列，以便能够表征对自然发生的流感感染和疫苗接种的免疫反应。 |
| 到2026年 | 里程碑 2.4.b（高优先级）：通过前瞻性出生年份队列研究确定重复接种流感疫苗如何影响对后续流感疫苗接种的免疫反应（Ranjeva 2019）。 |
| 到2028年 | 里程碑 2.4.c（高优先级）：确定与流感病毒的初次接触（即免疫印记）如何影响 B 细胞和 T 细胞反应（Arevalo 2020，Zhang 2019），包括对后续流感病毒感染或疫苗接种的免疫反应。 |
| 到2029年 | 里程碑 2.4.d（高优先级）：确定在非常年幼的儿童首次接触流感病毒之前接种灭活流感疫苗 （IIV） 与 LAIV 疫苗是否对未来的流感疫苗反应产生重大影响（Zhang 2019）。 |
| 战略目标2.5：阐明T细胞在产生或支持对流感病毒感染和疫苗接种的保护性免疫方面的作用。 | |
| 到2024年 | 里程碑 2.5.a：为各种人类白细胞抗原 （HLA） 类型准备 CD4 和 CD8 T 细胞识别的主要流感表位目录，并确定引发广泛保护性 T 细胞免疫的表位。 |
| 到2030年 | 里程碑 2.5.b：确定增强保护性免疫或调节疾病严重程度最需要的 CD4 或 CD8 T 细胞效应功能，并确定 T 细胞是否需要定位在淋巴结或粘膜组织中才能起到保护作用，并表征 T 细胞归巢到呼吸道粘膜的驱动因素和标志物（Crank 2019， Sant 2019）。 |
| 到2030年 | 里程碑 2.5.c：定义异源感染（例如，不同甲型流感病毒株的连续感染）对 CD4 和 CD8 T 细胞建立和维持的作用，这可能对疾病结果产生有益和有害的影响（Souquette 2018）。 |
| 战略目标2.6：提高对黏膜免疫在预防流感方面的作用的认识。 | |
| 到2023年 | 里程碑 2.6.a（高优先级）：进一步确定粘膜抗体在预防流感病毒感染、疾病和传播方面的作用。 |
| 到2024年 | 里程碑 2.6.b：开发用于检测粘膜抗体的改进和商定的样本收集方法（de Silva 2017）。 |
| 到2026年 | 里程碑2.6.c：阐明髓系和淋巴细胞分化和迁移的驱动因素，以保护上呼吸道和/或下呼吸道，并确定如何将这些信息转化为疫苗研发。 |
| 到2026年 | 里程碑 2.6.d（高优先级）：确定粘膜 T 细胞在预防流感病毒感染、疾病和传播方面的作用。 |
| 到2028年 | 里程碑 2.6.e：确定疫苗接种途径（例如，鼻内、口服、舌下或其他粘膜途径）如何影响粘膜免疫程度（Epstein 2018）。 |
| 战略目标 2.7：IDevelop 用于评估季节性流感疫苗和广泛保护性或通用流感疫苗的新型保护相关性，作为证明对疾病终点有效的临床研究的一部分（Erbelding 2018、Krammer 2020、Lim 2019、Plotkin 2018）。 | |
| 到2025年* | 里程碑 2.7.a（高优先级）：开发适合临床试验目的的功能测定，以准确捕获病毒中和以外的保护性反应的广度和范围，例如流感病毒特异性 ADCC、抗体依赖性细胞吞噬作用和补体依赖性细胞毒性（Coughlan 2018、Gianchecchi 2019、Krammer 2019）。 |
| 到2028年 | 里程碑 2.7.b（高优先级）：开发新的测量工具，包括合格的保护相关性，用于粘膜免疫，特别是评估 LAIV 或其他粘膜疫苗（如果已开发）（Reber 2013）。 |
| 到2028年 | 里程碑 2.7.c：对免疫标志物（包括血清 NA 抑制滴度）进行并排标准化比较研究，作为疫苗功效/有效性研究或使用人类感染模型的研究（Eichelberger 2019，Valkenburg 2017）中保护的潜在相关性。 |
*此里程碑已于 2022 年 9 月根据 IVR 指导小组和工作组的反馈进行了更新（例如，数据更改、语言编辑等）。
主题2的其他研发重点：免疫学和免疫保护相关性
确定不同类型的 B 细胞反应（例如，针对 HA 头部的中和抗体和针对非中和保守表位的 ADCC 抗体）如何协同或竞争以产生保护性反应（Boudreau 2019、Coughlan 2018、Jegaskanda 2018）。
扩大使用新的计算工具，例如使用先天特征的多重和系统免疫学，以评估不同人群的免疫反应，以确定疫苗诱导的免疫机制和预测保护性免疫反应的特征（Nakaya 2016，Stacey 2018）。
加强与专注于其他病原体（如艾滋病毒、冠状病毒）的选定研究联盟的合作，以分享有关长寿免疫的关键决定因素的信息，例如内在宿主因素或抗原递送策略。
开发和测试复杂的保护相关性，可能使用 CHIVIM （Plotkin 2020）。
探索规避T细胞免疫病毒逃逸的方法，例如优化肽呈递和增强对亚显性表位的反应的策略（Clemens 2018）。
研究流感疫苗接种在启动宿主以充分支持 CD4 T 细胞以中和抗体产生以及肺部局部效应器功能以增强疫苗对流感的保护方面的作用。
继续研究其他流感病毒表位（如非结构蛋白）作为潜在的疫苗靶标（Sautto 2018），包括生成具有广泛活性的mAb，以确定新型疫苗可以靶向的潜在表位。
阐明 CD4 T 辅助细胞在 B 细胞抗流感反应中的作用 （Crank 2019）。
继续确定免疫失调如何导致严重的流感疾病（Bouvier 2018，Erbelding 2018，Crowe 2019）。
进一步探索病毒干扰或免疫排斥的潜在机制，例如 ACE-2 受体竞争、干扰素介导的作用或其他粘膜防御机制，这可能提供与佐剂设计或免疫时机相关的信息（Anchi 2020）。
评估疫苗给药途径如何影响各种免疫区室中的保护性免疫反应（Morens 2019）。
应用数学建模来探索不同免疫系统成分的相互作用。
