主题3：季节性流感疫苗的疫苗学

Topic 3: Vaccinology for Seasonal Influenza Vaccines

本节讨论提高季节性流感疫苗有效性的策略，例如缩短季节性疫苗开发的滞后时间;生产可预防严重疾病并适用于中低收入国家的流感疫苗;探索可提高疫苗有效性的机制，例如使用佐剂或替代给药途径;评估新的疫苗平台（如基于mRNA的）;并确定NA在优化季节性疫苗中的作用。

问题：当前季节性流感疫苗的疫苗有效性欠佳和每年重新配制

 

障碍

目前可用的季节性流感疫苗不能对匹配的毒株提供高水平的保护，特别是在老年人中，对漂移毒株的效果减弱，并且可能无法对抗原转移的毒株（Gouma 2020a）。

由于每个季节生产基于鸡蛋的流感疫苗需要时间，因此需要提前几个月决定要包括哪些毒株，这使得流行毒株以后的变化可能导致疫苗毒株和循环病毒之间的抗原不匹配，从而可能降低疫苗的有效性（Zimmerman 2016）。虽然在许多流感季节，疫苗株和流行毒株之间已经发生了良好的匹配，但也会出现抗原错配（Trucchi 2019）。

由于全病毒流感疫苗被认为具有反应原性，因此目前的季节性流感疫苗是基于对HA头部的免疫反应。由于该领域在不断变化和发展，因此专注于 HA 头部抗原的疫苗在可用于临床时可能具有有限的疫苗有效性。

自 1968 年 H3N2 大流行以来一直在人类中传播的 H3N2 亚型继续经历广泛的抗原和遗传变化，这通常会导致季节性疫苗对 H3N2 亚型毒株的有效性降低（Gouma 2020b，Flannery 2019）。

细胞介导的对当前季节性流感疫苗（尤其是 LAIV）的免疫反应可能是次优的，因为大约 60 年前分离的冷适应主供体病毒的 T 细胞表位与目前流行的病毒不匹配（Korenkov 2018）。（尽管与B细胞表位相比，流感T细胞表位被认为更保守，但随着时间的推移可能会发生一些进化，这可能导致这些错配。

获准用于流感疫苗的佐剂包括明矾、MF59、AS03 和 AF03 （Wei 2020）。在疫苗配方中添加佐剂可能会提高对季节性疫苗的体液免疫反应的效力和广度，特别是在非常年轻或老年人中，但开发使用新型佐剂的疫苗存在关键障碍。制造成本可能很高，开发一种新的佐剂疫苗可能需要数年时间。此外，在上市后评估期间可能会出现不可预见的不利影响，这增加了制造商的风险（Tregoning 2018）。然而，具有良好安全性的佐剂可以提高疫苗在儿童和老年人中的有效性，并能够节省剂量，这对大流行应对可能很重要。

免疫衰老（免疫功能随着年龄的增长而下降）是老年人疫苗保护的障碍（Castrucci 2018，Navarro-Torné 2019）。

流感病毒通常不涉及病毒血症期，因此与免疫系统的主要接触是在粘膜水平。为缺乏病毒血症期的呼吸道病毒研制有效的疫苗可能会限制诱导持久保护性免疫的选择。

成功实施改进季节性流感疫苗所需的临床研究可能需要加强合作和透明度，特别是从行业共享数据和临床样本，以及监管机构更快速的反应。

NA抑制抗体可能通过降低疾病严重程度和提供交叉保护在疫苗有效性中发挥重要作用，但目前季节性流感疫苗中的NA抗原含量不标准化，通常较低或未知，或不存在（在重组流感疫苗中）（Eichelberger 2018，Eichelberger 2019，Giurgea 2020，Krammer 2018b，Yamayoshi 2019，Zheng 2020）。此外，目前的生产过程可能会使配方中可能存在的大部分NA变性或破坏。

差距

需要进行以下研究：

o评估疫苗组合（例如 LAIV 和 IIV）在增强对流感病毒的保护方面是否具有协同作用（Yan 2018）。

o确定针对不同人群和年龄组调整抗原剂量以提高免疫原性和疫苗有效性的效用。

o评估诱导疾病保护所需的 NA 特异性抗体滴度水平，并确定可靠地引出用于季节性疫苗的保护滴度的 NA 剂量（Chen 2018）。

o确定在疫苗配方中保留 NA 的生产工艺。

o确认并标准化季节性疫苗中的NA含量（Giurgea 2020）。

o确定 NA 标准化产品是否比当前基于 HA 的疫苗提供更大的保护效力。

 

问题：需要缩短季节性流感疫苗开发的滞后时间

 

障碍

使用基于鸡蛋和重组细胞培养方法的季节性疫苗的生产时间从毒株选择到疫苗生产至少需要 6 个月（Harding 2018，Paules 2019a）。

世界上大多数流感疫苗都是用鸡蛋生产的，这大大阻碍了制造商转向需要建造和验证新生产设施的其他技术，除非这些技术能大大提高疗效或降低成本。此外，基于鸡蛋的方法目前还不足以在全球范围内生产大流行性疫苗。

许多流感病毒在鸡蛋中生长不良，这可能导致鸡蛋适应突变，从而改变抗原性并降低疫苗有效性（Allen 2018，Skowronski 2014，Zost 2017）。细胞培养和重组方法也可能出现类似的生长问题。

变异型流感病毒可能在疫苗生产周期的后期出现，此时改变该季节的疫苗成分为时已晚，增加了不匹配的可能性（世卫组织，2016a）。缩短滞后时间将改善此问题，但可能无法消除它。

差距

有几个需求是显而易见的：

o随着时间的推移，用于确定通过鸡蛋非依赖性过程生产的疫苗是否可能明显更有效、产量高、生产具有成本效益，并且随着对其使用经验的积累而不会导致其他重大挑战的数据。

o研究开发基于 mRNA 的技术，类似于几种新型 COVID-19 疫苗中使用的技术，作为替代平台（Bahl 2017、Bartley 2021、Feldman 2019、Pardi 2018、Scorza 2018）。

o研究比较新的鸡蛋独立生产方法之间的功效、安全性和有效性，并与传统的基于鸡蛋的方法进行比较（Trombetta 2019）。

o协调全球努力，扩大不依赖鸡蛋的疫苗生产技术的生产能力，包括确定创造性的筹资战略——前提是这些方法具有显着优势。

 

问题：预防重症并适用于中低收入国家的季节性流感疫苗

 

障碍

许多中低收入国家没有国家流感疫苗计划，因为目前的季节性疫苗交付方法存在挑战，公共卫生优先事项相互竞争，需要每年重新接种疫苗，缺乏表明流感是一个重要公共卫生问题的信息，以及当前疫苗在预防感染和疾病方面的有效性适中（世卫组织，2017年）。

许多中低收入国家位于世界热带和亚热带地区，这些地区全年都有流感发生，包括由于每年需要重新配制疫苗而导致疫苗供应出现缺口的时期（世卫组织，2017年）。

生产设施旨在应对季节性疫苗的年度需求（主要在高收入和中高收入国家），不足以应对大流行可能带来的全球需求增加;移动制造中心的发展可能有助于解决中低收入国家的这一障碍。

需要更合适的疫苗递送方法，例如适用于中低收入国家的微阵列贴片或其他无针注射方法，以促进全球季节性疫苗接种和大流行应对。

差距

重要需求包括：

o流感疫苗和COVID-19疫苗共同接种时的疫苗有效性数据，以及结合两种疾病抗原的疫苗的数据。

o改进的季节性疫苗，可更好地预防或减轻严重流感疾病，并提供更持久的保护（世卫组织，2017年）。

o数据表明中低收入国家流感（尤其是重症流感）的公共卫生负担。（另请参阅主题 6：政策、融资和监管。

o关于流感疫苗是否能预防严重急性呼吸道感染 （SARI） 的信息，如果是，哪些病毒、宿主或季节性因素有助于更好的临床结果（Bouvier 2018），以及关于评估 SARI 的更好方法的信息。

o可靠地评估疫苗对重症保护的方法，包括标准化标准和疾病严重程度的测量。

o确定某些基因是否与流感的严重程度相关（Allen 2017，Randolph 2017），以及这些信息与疫苗反应与自然感染的关系。

o确定在幼儿中扩大使用新疫苗是否可以减少流感传播，从而降低疾病的总体负担。

主题3：季节性流感疫苗学的战略目标和一致的里程碑

战略目标3.1：促进制定战略，缩短从确定候选疫苗病毒到年度疫苗生产和发布过程的滞后时间。
到2023年	里程碑 3.1.a：评估新的季节性流感疫苗技术（包括重组、细胞培养和 mRNA 技术）相对于当前基于鸡蛋的 IIV 的优势和权衡，因为它们有可能提高有效性和缩短生产时间，同时保持可靠的年度疫苗交付能力（Bartley 2021、Kis 2020、Rajaram 2020、Rosa 2021）。
到2023年	里程碑3.1.b：简化新效价测定的生产，以确保及时发布年度疫苗制剂（Weir 2016）。
到2024年	里程碑 3.1.c：提供资金（例如通过公私合作伙伴关系），以在至少 5 年内进一步开发最有前途的不依赖鸡蛋的疫苗生产方法（Barr 2018）。
到2025年	里程碑 3.1.d：进一步开发反向遗传系统并使其可用于提高快速产生重组病毒的能力（Nogales 2016）。
到2026年	里程碑 3.1.e： 进行研究，将新的不依赖鸡蛋的生产方法的功效、安全性、有效性和成本效益相互比较，并与基于鸡蛋的方法进行比较，以确定任何优势（Trombetta 2019）。
战略目标3.2：确定优化季节性流感疫苗和提高疫苗有效性的战略和政策。
到 2022 年*	里程碑 3.2.a： 确定从COVID-19疫苗开发中吸取的适用于改进季节性流感疫苗的初步经验教训。包括基于mRNA、纳米颗粒、重组蛋白和其他应用于COVID-19疫苗开发的新技术的下一代流感候选疫苗的现状摘要。
到2024年*	里程碑 3.2.b（高优先级）： 召开研讨会，审查COVID-19疫苗新平台（例如基于mRNA的平台）的开发，以确定如何最好地将其应用于开发改进的季节性流感疫苗。
到 2022 年*	里程碑 3.2.c： 记录至少两种 COVID-19 和季节性流感联合疫苗正在临床试验中进行评估。
到2024年	里程碑 3.2.d： 建立伙伴关系，在中低收入国家人群和不同年龄组中设计、资助和开展季节性流感疫苗的多季节、特定产品的比较功效试验。
到2024年*	里程碑 3.2.e（高优先级）： 与监管机构协调并使用一致的终点，举办研讨会，以确定评估传统鸡蛋和细胞培养疫苗采用新疫苗技术的有效性的最佳方法，以便酌情合并多个季节的数据（世卫组织，2016a），并允许数据在研究之间具有更好的可比性。
到2026年	里程碑 3.2.f： 确定针对不同人群和年龄组进一步调整现有季节性流感疫苗抗原剂量的效用。
到2027年	里程碑 3.2.g：激励制造商在临床试验中合作，以评估许可产品（例如，初免-加强策略中的 LAIV 和 IIV）和疫苗成分（例如佐剂）的疫苗组合，以确定提高抗流感有效性的策略（Yan 2018）。
到2028年	里程碑 3.2.h（高优先级）：在临床前和临床研究中评估疫苗递送替代途径（例如鼻内、口服、皮内无针给药、局部）的有效性，以确定免疫保护的新机制，例如增强粘膜免疫力（Calzas 2019，Erbelding 2018）。
到2029年^	里程碑3.2.i：回顾关于生命早期流感疫苗接种如何影响未来对流感疫苗的免疫反应的现有数据，并确定流感疫苗是否应针对儿科人群（在首次接触流感抗原之前）进行调整，以增强随后的免疫反应。
战略目标3.3：提高评估季节性流感疫苗对预防重症影响的能力，以支持开发预防重症疫苗作为首要目标，这在中低收入国家尤为重要。
到2024年*	里程碑 3.3.a： 制定重症流感疾病的标准化临床终点，包括与特殊人群相关的终点，可用于临床疫苗功效研究（世卫组织，2017年）。这项工作应考虑将重症流感的并发症作为额外的终点。
到2024年*	里程碑 3.3.b： 制定并验证用于评估流感疾病严重程度的标准量表。
到2025年	里程碑 3.3.c： 制定并验证严重流感疾病保护的相关性，可在临床研究中用作替代终点（世卫组织 2017 年）。
到2025年	里程碑 3.3.d：根据里程碑3.3.a、3.3.b和3.3.c的结果，制定关于临床试验方法的共识方法，以证明疫苗在不同地理环境中预防严重流感疾病的有效性。
战略目标 3.4：进一步评估现有和新佐剂在创造下一代季节性流感疫苗中的作用，参考最近在新型 COVID-19 疫苗中佐剂的研发（Li 2021，Tregoning 2018，Zhu 2021）。
到2025年	里程碑 3.4.a： 确定在当前季节性流感疫苗中扩大使用当前许可佐剂的价值（用于节省剂量和降低成本）。
到2026年*	里程碑 3.4.b（高优先级）： 通过临床研究，确定正在研究的任何有前途的新佐剂候选药物是否可以显着改善老年人对流感疫苗的免疫反应，并评估其安全性和有效性。
到2026年*	里程碑 3.4.c（高优先级）： 通过临床研究确定是否有任何现有佐剂能显著改善极年轻人群对流感疫苗的免疫反应（例如，作为初始疫苗接种，然后使用非佐剂疫苗），并评估其安全性和有效性。
到2027年	里程碑 3.4.d： 进行头对头研究，比较不同佐剂在不同年龄组的安全性和有效性。
战略目标 3.5：确定 NA 作为疫苗抗原在提高季节性流感疫苗有效性和免疫原性方面的作用（Eichelberger 2019、Giurgea 2020、Krammer 2018b、Morens 2019）。（另见专题2：免疫学和免疫保护相关性）
到 2023 年*	里程碑 3.5.a： 生成标准化、统一和经过验证的检测方法，用于测量季节性流感疫苗中的 NA 含量。
到2023年	里程碑 3.5.b： 测量和比较季节性流感疫苗中NA的抗原变异。
到2024年	里程碑 3.5.c： 研究改变生产工艺以保留或添加NA到灭活或重组流感疫苗中的选项，并建立在开发和生产过程中确认、测量和标准化NA含量的方法。
到2025年*	里程碑 3.5.d（高优先级）：确定 NA 的存在是否改善了新的或下一代季节性流感疫苗，如果是，则确定 NA 的最佳剂量，以提高免疫原性和有效性，并保持可接受的安全性。

*此里程碑已于 2022 年 9 月根据 IVR 指导小组和工作组的反馈进行了更新（例如，数据更改、语言编辑等）。
2022 年 9 月，根据 IVR 指导小组和工作组的反馈，这一里程碑被添加到路线图中。^{^}

主题3的其他研发重点：季节性流感疫苗的疫苗学

开发稳定的、不依赖冷链的疫苗技术，适合在资源匮乏的环境中进行储存和部署。

继续开发和实施在鸡蛋中培养流感病毒（特别是H3N2毒株）的方法，以减少生产过程中鸡蛋适应性突变的可能性（Wu 2019）。

继续开展临床研究，以加强现有季节性流感疫苗的使用，包括改进生产、持续时间和保护范围;安全性和免疫原性概况;和剂量节约制剂，特别是对于孕妇、免疫抑制患者、肥胖者、非常年轻和非常年长的高危人群。

在科学和后勤限制的情况下，确定季节性流感疫苗接种的最佳频率，并澄清中低收入国家和其他国家是否类似。

加强对病毒致病性、宿主因素和进展为严重疾病的理解，这可能指导改进季节性疫苗的新策略（Erbelding 2018，Mettelman 2020）。

制定方案，以标准化季节性疫苗反应大规模研究中使用的时间、标本采集和数据分析方法（Stacey 2018）。

继续研究某些基因在流感疾病严重程度中的作用，这对开发和评估新的候选疫苗具有重要意义。

考虑正式制定疫苗有效性研究前瞻性meta分析计划，重点关注检测阴性设计作为常用方法。

复制英国关于 LAIV 对 12 岁以下儿童的直接和间接影响的初步研究（Pebody 2018）。

进行疫苗探究研究，以确定流感对特定临床综合征或儿童总体疾病负担的贡献。

促进新疫苗的开发，这些疫苗在4⁰C（39°F）或更高的温度下稳定相当长的一段时间，以便它们可以在资源匮乏的环境中使用。

Roadmap | CIDRAP (umn.edu)