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10 Human papillomavirus
核心信息
表格
| 传播途径 | 与感染人乳头瘤病毒（HPV）的感染者发生皮肤接触，主要为性接触传播。 |
|---|---|
| 传染期 | HPV 感染十分普遍，初次感染多发生在开始性生活后，终身感染风险超 80%。人体可能发生反复感染，也可同时感染多种 HPV 亚型。 |
| 发病情况与疾病负担 | 几乎所有宫颈癌均与 HPV 感染相关；外阴癌、阴道癌、阴茎癌、肛门癌、口咽癌病例中，分别有约 69%、75%、63%、90%、70% 由 HPV 引发。 |
| 公费疫苗 | 九价人乳头瘤病毒疫苗（佳达修 9），属于重组亚单位疫苗，含病毒样颗粒。该疫苗可覆盖 HPV 6、11、16、18、31、33、45、52、58 型。 |
| 剂型、规格与接种途径 | 单剂剂量 0.5 毫升，预装注射器包装，采用肌内注射方式。 |
| 公费适用人群与推荐接种程序 | 14 周岁及以下人群：共接种 2 剂，接种时间为第 0 个月、第 6 至 12 个月。 以下人群需接种 3 剂，接种时间为第 0 个月、第 2 个月、第 6 个月： ・15 至 26 周岁（含）人群 ・9 至 26 周岁（含）且确诊感染艾滋病病毒者、接受器官移植（含干细胞移植）的患者 9 至 26 周岁化疗结束后的人群，需额外接种 1 剂。 注：已完成四价 HPV 疫苗全程接种者，不可再免费接种九价 HPV 疫苗。 |
| 疫苗保护效果 | 接种人群的 HPV 感染、癌前病变及生殖器疣发生率显著下降（男女群体均适用）。同时可形成群体免疫，未接种人群的 HPV 感染与生殖器疣发病数量也随之减少。 |
| 注意事项与特殊说明 | 不建议孕妇接种 HPV 疫苗，但接种前无需专门询问受种者是否存在妊娠可能。 |
| 接种后常见反应 | 青少年接种后易出现晕厥及其他与接种相关的应激反应。 |
| 公共卫生防控措施 | 癌症预防相关措施（见 10.8 章节）： ・接种 HPV 疫苗 ・女性定期接受宫颈癌筛查 ・采取安全性行为 |
10.1 病毒学特征及与癌症的致病关联
人乳头瘤病毒（HPV）属于乳头瘤病毒科，是小型无包膜 DNA 病毒。目前已发现约 150 种不同血清型的 HPV。不同亚型对不同部位鳞状上皮的侵袭能力存在差异，进而引发各类 HPV 感染（如寻常疣、掌疣、跖疣及肛门生殖器部位疣类病变）。其中，超过 40 种 HPV 亚型可侵袭肛门生殖道。
美国癌症登记数据显示，HPV 与几乎所有宫颈癌存在明确致病关联，同时分别造成约 69% 的外阴癌、75% 的阴道癌、63% 的阴茎癌、90% 的肛门癌以及 70% 的口咽癌（见表 10.1）。
依据致癌能力，HPV 可分为低危型与高危型。目前已知约 12 种高危型 HPV，其中包括 16 型、18 型，以及与二者基因同源的 31、33、52、58、45 型。16 型与 18 型是诱发宫颈癌最常见的亚型，同时也会导致其他多种癌症。据估算，在美国，每年由 HPV 16、18 型引发的侵袭性宫颈癌占比达 66%，肛门癌 80%、外阴癌 49%、阴道癌 55%、阴茎癌 48%、口咽癌 60%。
低危型 HPV（尤以 6 型、11 型为主）主要引发良性病变，例如生殖器疣、复发性呼吸道乳头状瘤病。
表 10.1 2008—2010 年美国不同解剖部位、不同性别癌症病例中，HPV 相关病例年均占比
| 解剖部位 | 所有 HPV 亚型相关癌症占比（%） | HPV 16、18 型相关癌症占比（%） | HPV 31、33、45、52、58 型相关癌症占比（%） |
|---|---|---|---|
| 宫颈 | 90.6 | 66.2 | 14.7 |
| 外阴 | 68.8 | 48.6 | 14.2 |
| 阴道 | 75.0 | 55.1 | 18.3 |
| 阴茎 | 63.3 | 47.9 | 9.0 |
| 肛门 | |||
| ・女性 | 92.5 | 79.5 | 10.8 |
| ・男性 | 88.7 | 79.1 | 10.8 |
| 口咽 | |||
| ・女性 | 63.3 | 50.8 | 9.5 |
| ・男性 | 72.4 | 63.4 | 4.4 |
注释
a. 数据来源于 2008—2010 年确诊病例，样本为参与美国国家癌症登记项目、监测流行病学及预后项目的人群癌症登记库。
b. 该估算数据未考虑未来发病率、人口结构及 HPV 阳性癌症占比的变化。
c. 国际疾病分类编码：宫颈 C53；外阴 C51；阴道 C52；阴茎 C60；肛门 C21；口咽癌（含软腭、咽壁、扁桃体、舌根部位癌症）对应编码 C01.9、C02.4、C02.8、C05.1、C05.2、C05.9、C09.0、C09.1、C09.8、C09.9、C10.0、C10.2、C10.8、C10.9、C14.0、C14.2、C14.8。
d. 尽管 HPV 是侵袭性宫颈癌发生的必要致病因素，但受组织标本分类误差、标本质量、检测灵敏度等因素影响，部分侵袭性宫颈癌患者的肿瘤标本中无法检出 HPV；同时也存在极少数 HPV 阴性宫颈癌病例。
10.2 临床表现
10.2.1 感染表现
HPV 主要通过与感染者发生生殖器部位皮肤接触实现传播，即便使用安全套，仍可能发生生殖器区域传播，且传播过程不一定需要插入式性行为。此外，病毒可在分娩过程中由母体垂直传播给新生儿。
有明显疣体的感染者，传染性通常高于隐性感染者。病毒可通过上皮组织微小破损侵入基底上皮细胞，促使受感染细胞合成蛋白，延缓细胞成熟。受感染细胞在上皮中间层持续增殖，随后病毒在上皮表层完成复制，最终形成疣体特征性的组织增生。
多数 HPV 感染为一过性，感染后 6 至 12 个月内，核酸检测便无法检出病毒；但部分感染会转为潜伏状态，数年后可能再次激活。由于潜伏阶段的 HPV 难以被检测，目前尚无法确定人体免疫系统能否彻底清除病毒，也无法判断潜伏的病毒是否会再度活化。
HPV 感染情况
致癌型 HPV 感染十分普遍，据估算，70%~80% 有性生活的人群一生中都会感染 HPV，初次感染大多出现在开始性生活之后。
绝大多数感染病例在感染两年后核酸检测转为阴性，单次感染的平均持续时长为 1 年。既往感染并不会形成长期免疫记忆，因此人体仍可再次感染同一种 HPV 亚型。
任意时间节点下，约 10% 的女性存在至少一种 HPV 感染。感染持续时间更长的 HPV 亚型，往往更易引发组织学病变。
美国两项研究显示，青年男性生殖器 HPV 感染率高于同龄女性。针对 18~20 岁大学生的调查显示，随访 24 个月时，女性首次感染累计发生率为 32%（95% 置信区间：28.0%~37.1%），异性恋男性则达到 62.4%（95% 置信区间：52.6%~72.2%）。对于男女群体而言，性伴侣更换频繁、有吸烟史，都会提升 HPV 感染风险。
男女机体对 HPV 的免疫应答存在差异：男性 HPV 血清阳性比例更低，体内抗体滴度也低于女性。女性 HPV 感染风险在 20 岁前随年龄增长而升高，之后逐渐下降；而男性 HPV 感染高峰出现年龄稍晚，且感染率随年龄增长基本保持稳定或小幅下降，提示男性更易发生持续性感染或反复感染。
男男性行为人群（尤其是合并艾滋病病毒感染者），HPV 感染、肛门癌及高级别肛门上皮内瘤变的发病风险显著升高。16~20 岁男男性行为青少年在首次性行为后，病毒极易在伴侣间传播。
因疾病或治疗导致免疫功能低下的人群，更易发展为持续性 HPV 感染，并进一步诱发 HPV 相关疾病。确诊艾滋病病毒感染者的 HPV 感染风险更高，合并感染后，体内 HPV 更难被清除。研究证实，艾滋病病毒感染女性的 CD4 + 细胞计数越低，罹患宫颈癌的风险越高。
10.2.2 宫颈癌
感染致癌型 HPV 后，病毒通常在 6~12 个月内转为阴性，80%~90% 的感染者两年内检测不到病毒。仅有极少数持续性感染会进展为宫颈上皮内瘤变，即非侵袭性癌前病变，分为低级别与高级别两类。当病变组织侵袭宫颈深层组织时，便发展为侵袭性宫颈癌，根据病灶向宫颈周边组织、器官的扩散范围，分为 Ⅰ 至 Ⅳ 期。
从感染致癌型 HPV 到发展为宫颈癌，通常需要数十年时间。几乎所有宫颈癌患者体内均可检出持续性 HPV 感染。
HPV 感染是宫颈癌发生的必要条件，但并非唯一条件。吸烟、初次性生活年龄过小、高龄、使用避孕药、性伴侣数量多、遗传因素等，均会增加 HPV 持续感染及高级别病变的发生风险。
10.2.3 口咽癌及其他癌症
肛门生殖器、口咽部位各类 HPV 相关癌症及癌前病变的临床表现，因发病部位不同存在明显差异。相较于宫颈癌，这类病变从癌前状态进展为癌症的机制，目前研究尚不充分。
口咽癌涵盖软腭、咽壁、扁桃体、舌根部位的癌症。其危险因素与宫颈癌相似，包括性伴侣数量多、初次性生活年龄小、有口交行为、既往患生殖器疣、发病年龄偏低等。
10.2.4 生殖器疣与复发性呼吸道乳头状瘤病
HPV 6 型与 11 型是引发生殖器疣的主要亚型，占所有病例的 90%。多数生殖器疣可自行痊愈，但部分病例会持续数年，细胞免疫功能受损人群的病变更易迁延不愈。
母婴传播的 HPV（多为 6 型、11 型）可造成婴儿喉部感染，极少数情况下会导致儿童复发性呼吸道乳头状瘤病。该病表现为呼吸道黏膜多发疣状增生，会引发声音嘶哑、气道严重梗阻，患者往往需要反复接受手术治疗。
10.3 流行病学特征
10.3.1 全球疾病负担
HPV 是重要的致癌性病原体。全球范围内，12 种高危型 HPV 是仅次于幽门螺杆菌的第二大致癌感染源。据统计，全球 4.5% 的新发癌症病例（每年约 63 万例）与 HPV 感染相关；其中超 70% 由 HPV 16、18 型引发，90% 可被九价 HPV 疫苗覆盖。
印度与撒哈拉以南非洲地区的疾病负担最为沉重，当地宫颈癌筛查与疫苗接种覆盖率较低，女性癌症病例中，超 20% 由 HPV 感染导致。
性生活起始
多数 HPV 感染发生在开始性生活后的两年内，该阶段超 40% 的人群会发生感染，首次性行为本身就存在较高的感染风险。
宫颈癌
宫颈癌位列全球女性癌症及癌症死亡原因第四位；在 15~44 岁女性群体中，其发病率与死亡率位居第二。2020 年数据显示，大洋洲全年龄段人群中，HPV 相关宫颈癌年均发病率为每 10 万人 10.1 例（区间：5.6~28.3 例 / 10 万人），年均死亡率为每 10 万人 4.6 例（区间：1.6~18.6 例 / 10 万人）。
持续性 HPV 感染可诱发高级别宫颈上皮内瘤变。约三分之一的 3 级宫颈上皮内瘤变，会在 10~20 年内进展为侵袭性宫颈癌。2010 年一项研究显示，感染 HPV 16 并出现持续感染的人群中，26.7%（95% 置信区间：21.1%~31.8%）在 12 年内发展为 3 级宫颈上皮内瘤变或宫颈癌；感染 HPV 18 并持续感染者中，这一比例为 19.1%（95% 置信区间：10.4%~27.3%）。一项覆盖 38 个国家的多国研究发现，85% 的侵袭性宫颈癌病例可检出 HPV 16、18、31、33、45、52、58 型；71%（95% 置信区间：70%~72%）的宫颈腺癌与 HPV 16、18 型相关，94%（95% 置信区间：92%~96%）与 HPV 16、18、45 型相关。
其他 HPV 相关癌症
致癌型 HPV 可诱发男女两性的多种癌症，包括外阴癌、阴道癌、阴茎癌、肛门癌、口咽癌（详见表 10.1）。
肛门癌
相较于其他癌症，肛门癌整体发病率偏低，但全球男女发病数均呈上升趋势，高收入地区涨幅尤为明显。2020 年全球肛门癌平均发病率为每 10 万人 0.5 例。女性肛门癌发病率高于男性；男男性行为人群、有宫颈癌或外阴癌病史的女性、免疫功能低下人群（含艾滋病病毒感染者、器官移植受者）属于高危群体。
口咽癌
近数十年，头颈部癌症整体发病率上升，主要原因是 HPV 相关口咽癌病例增加，高发人群为 40~55 岁、有烟酒接触史的男性。
最新数据显示，全球约四分之一的口咽癌与 HPV 感染相关，其中以 HPV 16 型最为多见。
外阴癌与阴道癌
外阴癌、阴道癌在全球均属于少见癌症，分别占妇科癌症的 4%、2%，欠发达地区发病率相对更高。
生殖器疣
美国成年人群中，由 HPV 6、11 型引发的生殖器疣患病率约为 1%；部分斯堪的纳维亚国家患病率高达 10%。
10.3.2 新西兰流行病学特征
性生活起始
新西兰《2012 青少年调查》数据显示，约 8% 的青少年在 13 岁前发生过性行为；15 岁时该比例升至 24%，17 岁时达 46%。
与 2001 年相比，2012 年青少年初次性生活年龄有所延后，但坚持规范使用安全套及避孕措施的比例下降。毛利族、太平洋岛裔青少年使用安全套的频率低于欧裔新西兰青少年；社会经济水平较低地区（学校社会经济等级 1 级）的学生，安全套使用率也显著低于高社会经济地区（学校社会经济等级 10 级）学生。
宫颈癌
癌前病变及侵袭性宫颈癌中的 HPV 感染情况
新西兰经组织学确诊为 2/3 级宫颈上皮内瘤变、侵袭性宫颈癌的女性患者，其 HPV 感染率及病毒亚型分布特征与国际整体水平基本一致。2011—2012 年数据显示，97%（95% 置信区间：94%~98%）的 2/3 级宫颈上皮内瘤变患者 HPV 检测呈阳性，高危型 HPV 总感染率为 96%（95% 置信区间：91%~99%）。2004—2010 年侵袭性宫颈癌患者中，88.5%（95% 置信区间：83.7%~92.4%）HPV 阳性，高危型 HPV 感染率为 87.2%（95% 置信区间：82.2%~91.3%）。在 2/3 级宫颈上皮内瘤变与侵袭性宫颈癌患者中，毛利族女性与非毛利族女性的 HPV 亚型分布无明显差异，HPV 16 型均为最常见亚型。
宫颈癌登记病例与死亡病例
2018 年（初步统计）新西兰新增宫颈癌登记病例 191 例，较 2017 年的 164 例有所增加。2017 年宫颈癌年龄标化发病率为每 10 万人 6.0 例，与 2016 年的 6.4 例 / 10 万人基本持平。其中毛利族女性发病率为 9.4 例 / 10 万人，是非毛利族女性（5.4 例 / 10 万人）的 1.7 倍。
2016 年新西兰宫颈癌死亡病例共 55 例。2014 年死亡率为 1.4 例 / 10 万人，其中毛利族女性死亡率为 3.0 例 / 10 万人，是非毛利族女性（1.1 例 / 10 万人）的 2.7 倍。
其他 HPV 相关癌症
新西兰可查询到的其他 HPV 相关癌症最新数据为 2017 年（见表 10.2），该数据仅统计新增登记病例，未对肿瘤组织进行 HPV 检测。
表 10.2 2017 年新西兰 HPV 相关癌症新增登记病例数及年龄标化发病率
| 解剖部位 | 新增登记病例数 | 发病率（例 / 10 万人） |
|---|---|---|
| 外阴 | 52 | 1.2 |
| 阴道 | 19 | 0.5 |
| 阴茎 | 18 | 0.5 |
| 肛门 | ||
| ・女性 | 40 | 1.1 |
| ・男性 | 21 | 0.6 |
| ・男性 | 21 | 0.6 |
| 口咽 | ||
| ・女性 | 4 | 0.1 |
| ・男性 | 10 | 0.3 |
| 扁桃体 | ||
| ・女性 | 21 | 0.6 |
| ・男性 | 85 | 2.7 |
国际疾病分类编码：外阴 C51；阴道 C52；阴茎 C60；肛门 C21；口咽 C10；扁桃体 C09。注：表 10.1 中美国口咽癌统计整合了多类癌症，采用四位国际疾病分类编码；本文撰写时，新西兰 2017 年数据仅提供三位编码统计结果。
口咽癌
对新西兰 1981—2010 年癌症登记数据的回顾性分析显示，男性口咽癌发病率快速上升（高发人群为 40 岁及以上男性），2005 年后涨幅尤为显著。男性口咽癌发病率（1.87 例 / 10 万人）约为女性（0.47 例 / 10 万人）的四倍。同期，主要与烟酒相关的口腔癌发病率在男女群体中均保持稳定。
对比 1996—1998 年与 2010—2012 年的活检样本数据发现，HPV 阳性口咽癌病例显著增多（比值比 = 5.65，95% 置信区间：2.60~12.30），且发病年龄趋于年轻化（60 岁及以下人群发病风险更高，比值比 = 0.55，95% 置信区间：0.33~0.99）。HPV 相关口咽癌病例中，98.5% 检出 HPV 16 型，另有各 1 例 HPV 33 型、HPV 35 型感染病例。
生殖器疣
在新西兰，生殖器疣等多数性传播疾病不属于法定上报传染病。新西兰环境科学研究所提示，医疗机构监测系统上报的生殖器疣病例数，会低估实际发病规模，因为大量患者会选择其他医疗机构就诊。
2008 年新西兰为女性常规接种四价 HPV 疫苗，2017 年起男女均可免费接种九价 HPV 疫苗。2008 至 2019 年，性病诊疗机构上报的生殖器疣病例数下降 79.5%，从 3681 例降至 756 例；计划生育机构上报病例数下降 77.8%，从 573 例降至 127 例。疫苗普及后，性病诊疗机构中所有族裔人群、计划生育机构中除 “其他族裔” 外所有族裔人群的生殖器疣确诊病例均出现下降。
性病诊疗机构数据显示，15~19 岁、20~24 岁年龄组男女患者的病例下降最为明显，25~29 岁年龄组也有小幅下降。2017 年疫苗推广至男性群体后，病例数出现大幅回落：2016 至 2019 年，15~19 岁年轻男性病例下降 50%（28 例降至 14 例），20~24 岁男性病例下降 45.3%（190 例降至 104 例）。老年群体病例数下降，证实疫苗可对未接种人群形成群体免疫。治疗生殖器疣的外用药物（咪喹莫特、鬼臼树脂类制剂）处方量同步下降，进一步印证了群体免疫效果，其中 20 岁以下女性的用药量降幅最大。
奥克兰地区性病诊疗机构的一项研究显示，2009 年女性开始接种四价 HPV 疫苗后的五年内，符合接种年龄的 20 岁以下女性生殖器疣新发病例显著减少，但 20 岁以上女性及当时暂未纳入接种范围的男性无明显变化；20 岁以下年轻男性病例虽有小幅下降，但不具备统计学意义。
如需查阅生殖器疣上报数据详情，可访问新西兰公共卫生科学中心（原环境科学研究所）官网，查看性传播疾病季度报告与年度报告。
10.4 疫苗介绍
10.4.1 现有疫苗
新西兰目前获批上市、投入使用的 HPV 疫苗为九价人乳头瘤病毒疫苗（佳达修 9，赛瑞斯 / 默沙东）。
该疫苗获批用于 9~45 岁男性与女性。14 周岁及以下人群采用两剂接种程序，14 周岁以上人群、9 岁及以上免疫功能低下人群采用三剂接种程序。
九价 HPV 疫苗主要成分为病毒样颗粒，由病毒外壳 L1 蛋白聚合形成，结构模拟天然 HPV 外壳。病毒样颗粒不含病毒核酸，不具备感染能力，其中 L1 蛋白通过基因工程酵母细胞制备。
公费九价 HPV 疫苗成分
单剂 0.5 毫升九价 HPV 疫苗（佳达修 9）成分如下：
HPV 6 型 L1 病毒样颗粒 30 微克、HPV 11 型 L1 病毒样颗粒 40 微克、HPV 16 型 L1 病毒样颗粒 60 微克、HPV 18 型 L1 病毒样颗粒 40 微克、HPV 31 型 L1 病毒样颗粒 20 微克、HPV 33 型 L1 病毒样颗粒 20 微克、HPV 45 型 L1 病毒样颗粒 20 微克、HPV 52 型 L1 病毒样颗粒 20 微克、HPV 58 型 L1 病毒样颗粒 20 微克；
磷酸硫酸铝佐剂 500 微克。
疫苗不含防腐剂与抗生素。
其他 HPV 疫苗
在 2017 年 1 月九价 HPV 疫苗上市前，新西兰主要使用四价 HPV 疫苗（佳达修）。详见附录 1 A1.3.5 章节，了解新西兰 HPV 疫苗应用历程。
澳大利亚、欧洲等地区还供应二价 HPV 疫苗（希瑞适，葛兰素史克），仅针对 HPV 16、18 型，该疫苗未在新西兰上市。
10.4.2 疫苗效力与实际保护效果
针对青少年群体，HPV 疫苗临床试验一般不直接统计癌症、癌前病变等临床结局。一方面，无性生活的未成年女性接受宫颈采样不符合伦理要求；另一方面，HPV 感染后数年才会出现癌前病变。同时，癌前病变出现后会及时干预，未接种人群进展为宫颈癌的案例也十分罕见，长期随访难度极大。因此，临床主要通过免疫桥接试验推断疫苗对宫颈癌、肛门癌的保护效力；低龄人群的保护效果，也基于其抗体应答水平不劣于高龄人群进行判定。
免疫原性
目前尚无公认的 HPV 保护性抗体阈值（即抵御 HPV 相关疾病所需的最低抗体浓度），但 HPV 疫苗可在绝大多数受种者体内诱导产生高水平抗体。
四价 HPV 疫苗
完成三剂四价 HPV 疫苗接种后，超 99% 的受种者体内可产生针对 HPV 6、11、16、18 型的抗体，且接种后抗体峰值水平高于自然感染产生的抗体。
考克兰系统评价证实，低龄女性两剂接种程序与三剂程序的免疫原性相近。9~14 岁人群接种两剂疫苗的免疫效果，优于 15 岁以上人群的两剂接种，且与 15 岁以上人群三剂接种效果相当。对于低龄女性，若两剂间隔至少 6 个月，接种后 21 个月内，两剂程序的保护效果不劣于三剂程序。三剂四价 HPV 疫苗诱导的免疫应答稳定且持续时间久，接种后至少 8.5 年仍可检测到抗体回忆应答。
免疫功能低下人群的血清转换率、抗体滴度会有所下降。免疫功能低下儿童接种四价 HPV 疫苗后，免疫应答基本达标，但抗体滴度低于同龄健康儿童。艾滋病病毒感染者中，病毒载量较低、接受抗病毒治疗的人群，血清转换效果更佳。
部分免疫抑制治疗会削弱四价 HPV 疫苗的免疫效果；但自身免疫病患者接种后，应答水平整体良好。实体器官移植成年受者接种后，免疫应答效果欠佳。
九价 HPV 疫苗
九价 HPV 疫苗的免疫原性初期在 16~26 岁女性中开展评估。针对 HPV 6、11、16、18 型，九价疫苗诱导的抗体水平不劣于四价疫苗；9~15 岁男、女受种者，以及 16~26 岁男性受种者，针对九种疫苗覆盖亚型的抗体应答，均不劣于 16~26 岁女性。
男男性行为人群的抗体滴度低于异性恋男性，但两类人群针对九种亚型的血清转换率均超过 99%。抗体水平偏低可能与病毒暴露风险更高有关，这也凸显了低龄接种的重要性。
9~14 岁儿童接种两剂九价 HPV 疫苗后的免疫原性，不劣于 16~26 岁女性接种三剂疫苗的效果（后者为疫苗效力验证的目标人群）。
保护效力
HPV 相关癌症
15~26 岁人群接种四价、九价 HPV 疫苗后，对女性宫颈、外阴、阴道癌前病变及癌症的保护效果相近。未感染 HPV 16、18 型的低龄女性接种后，对外阴、阴道病变的保护效力达 95%（95% 置信区间：83%~99%）。
九价 HPV 疫苗的效力试验以 16~26 岁女性为研究对象，并与四价疫苗对比。结果证实，九价疫苗可有效预防 HPV 31、33、45、52、58 型引发的宫颈、外阴、阴道病变及持续性感染；针对 HPV 6、11、16、18 型，两款疫苗的抗体应答与疾病预防效果无差异。
临床将预防 2/3 级宫颈上皮内瘤变、宫颈原位腺癌的能力，作为评估侵袭性宫颈癌保护效果的替代指标（出现此类癌前病变需及时治疗，阻断癌变进程）。二价、四价 HPV 疫苗可高效预防 HPV 16、18 型相关的宫颈癌前病变。在针对 15~26 岁人群的核心效力试验中，符合接种方案且未暴露于对应亚型的人群里，四价疫苗预防 HPV 16、18 型相关癌前病变的效力达 98%（95% 置信区间：86%~100%）。
一项针对亚洲、拉丁美洲女性的 Ⅲ 期临床试验显示，疫苗对各级宫颈、外阴、阴道病变的保护效力超 96%，对六个月以上持续性 HPV 感染的保护效力超 93%。
针对男性（含男男性行为人群）的研究证实，四价 HPV 疫苗可有效预防肛门 HPV 感染及相关癌前病变。16~26 岁男性接种后，生殖器疣及外生殖器病变的发病风险显著低于未接种对照组。
实际应用效果
2016 年一项系统评价汇总了 2007 年至 2016 年 2 月全球四价 HPV 疫苗的应用数据，纳入 9 个国家的 57 项研究，分析疫苗对 HPV 感染、生殖器疣、宫颈病变的实际影响。结果显示，疫苗接种率高的地区、性生活前完成接种的少女群体获益最大，疫苗覆盖亚型（6、11、16、18 型）感染率、生殖器疣发病数最大降幅约 90%。
20 岁前完成接种的女性，2 级及以上宫颈上皮内瘤变的发病风险显著低于未接种女性，单剂疫苗的实际保护效力可达 58%~77%。
保护时长
HPV 疫苗普及应用至今仅十余年，完整保护周期尚未明确。现有随访数据显示，接种后 8~10 年，疫苗保护效力未出现下降，相关长期研究仍在持续开展。
群体免疫与公共卫生效益
2019 年，世界卫生组织启动全球消除宫颈癌战略，并制定 2030 年阶段性目标。该目标的实现，依赖全民高疫苗接种覆盖率与女性常态化筛查。
澳大利亚为女性接种 HPV 疫苗后，未接种的青年男性体内，疫苗覆盖亚型（6、11、16、18 型）感染率明显下降，证实群体免疫效应；25 岁及以下未接种女性的同类 HPV 感染率也同步降低。英国数据显示，女性接种疫苗后，未接种男性的 HPV 16 型口咽感染率有所下降。
墨尔本性病诊疗机构的数据显示，21 岁以下女性与异性恋男性群体中，生殖器疣病例近乎消失，病原体基本再生数降至 1 以下；但 30 岁以上女性、男男性行为人群、外来人群的病例数无明显变化。澳大利亚全国生殖器疣监测网络也观察到相同趋势。
四价 HPV 疫苗在美国上市 11 年后，接种女性体内四价疫苗覆盖亚型的感染率下降 81%，未接种女性下降 40%。同时，接种女性体内与四价疫苗亚型基因同源、被九价疫苗额外覆盖的亚型，感染率也下降 71%，提示疫苗存在交叉保护作用。
既往 HPV 暴露人群接种效果
对于已有 HPV 感染史、希望通过接种降低再次发病风险的人群，疫苗安全性无异常，但保护效力有所下降。
对四价 HPV 疫苗核心效力试验数据的回顾分析显示，15~26 岁、既往接受过宫颈、外阴、阴道病变治疗或生殖器疣治疗的女性，接种疫苗后，同类 HPV 相关疾病复发率下降：宫颈病变术后人群复发风险下降 46.2%（95% 置信区间：22.5%~63.2%），生殖器疣、阴道及外阴病变确诊人群复发风险下降 35.2%（95% 置信区间：18.8%~51.8%）。
另有系统评价指出，对于既往已感染疫苗覆盖亚型的女性，暂无证据表明疫苗可预防对应亚型引发的 3 级及以上宫颈上皮内瘤变。但该结果不排除疫苗长期预防再次感染的作用。HPV 疫苗属于预防类疫苗，并非治疗药物，因此建议在开始性生活前完成接种。
10.4.3 运输、储存与管理
疫苗运输需遵循《2017 版免疫服务机构疫苗储存与运输国家标准（第二版）》。
储存条件：避光环境，温度维持在 2℃~8℃，严禁冷冻。
10.4.4 用法与接种途径
单剂剂量 0.5 毫升，采用上臂三角肌肌内注射。
与其他疫苗联合接种
HPV 疫苗可与其他减毒活疫苗、灭活疫苗在同一时段联合接种。
不同 HPV 疫苗替换使用
全程接种过程中，各类 HPV 疫苗可相互替换完成剩余剂次。
10.5 推荐接种程序
10.5.1 公费接种方案
自 2017 年 1 月起，新西兰 26 周岁及以下男女均可免费接种 HPV 疫苗。将男性纳入常规接种人群，可进一步降低全人群 HPV 相关癌症与生殖器疣的发病负担。
最佳接种时机为 9~13 岁，该年龄段人群大多未接触各类 HPV 亚型，疫苗诱导的免疫应答效果最优；已开始性生活的人群接种，仍可获得一定保护。高龄人群接种前，需结合既往 HPV 暴露风险、未来感染风险，综合评估接种获益。
表 10.3 HPV 疫苗推荐接种程序（公费项目标注阴影）
| 适用人群（公费） | 剂次 | 接种程序 |
|---|---|---|
| 14 周岁及以下儿童 | 2 剂 | 第 0 个月、第 6~12 个月（最短间隔可缩至 5 个月） |
| 15~26 周岁人群 | 3 剂 | 第 0 个月、第 2 个月、第 6 个月；最短间隔：第 1、2 剂间隔不少于 4 周，第 2、3 剂间隔不少于 12 周 |
| 9~26 周岁人群： ・确诊艾滋病病毒感染者 ・器官移植（含干细胞移植）受者 | 3 剂 | 第 0 个月、第 2 个月、第 6 个月 |
| 9~26 周岁化疗后人群 | 基础程序 + 额外 1 剂 | 完成化疗后，间隔至少 1 个月追加 1 剂 |
| 适用人群（非公费，自愿自费） | 剂次 | 接种程序 |
|---|---|---|
| 27 周岁及以上人群： ・既往 HPV 暴露少、存在新发感染风险 ・男男性行为人群 ・艾滋病病毒感染者 | 3 剂 | 第 0 个月、第 2 个月、第 6 个月 |
补充说明
- 两剂程序适用规则：首剂在 15 周岁前接种的人群，即便接种第二剂时已满 15 周岁，仍执行两剂程序；常规两剂间隔为 6~12 个月，为配合校园接种等工作，最短可缩短至 5 个月。若两剂间隔不足 5 个月，需免费追加第三剂，第三剂与首剂间隔不少于 5 个月。
- 已开始接种四价 HPV 疫苗的人群，可使用九价疫苗完成剩余剂次。
- 已完成四价 HPV 疫苗全程接种者，无需再接种九价 HPV 疫苗。绝大多数 HPV 相关癌症由四价疫苗覆盖的 16、18 型引发，追加接种的额外保护作用有限，尤其对于已有性生活、存在 HPV 暴露史的人群。
- 接种起始年龄在 27 周岁以下的人群，即便完成全程时已满 27 周岁，仍可享受公费政策。
- 非本国居民若首剂接种时未满 18 周岁，完成全程时即便年满 18 周岁，依旧可享受公费接种。
10.5.2 27 周岁及以上人群（非公费推荐）
27 周岁及以上人群接种前，需结合既往 HPV 暴露情况、感染风险评估接种价值。九价 HPV 疫苗获批适用年龄范围为 9~45 周岁。
四价 HPV 疫苗核心试验数据证实，24~45 岁、接种前未感染对应亚型的女性，接种后可有效预防疫苗覆盖亚型的感染与相关疾病。目前不建议接种前常规开展宫颈细胞学或 HPV 检测。
10.5.3 孕期与哺乳期接种
不建议孕妇接种 HPV 疫苗，但接种前无需主动排查妊娠状态。
现有数据证实，HPV 疫苗不会对妊娠结局造成不良影响。若在受孕前后或孕期不慎接种，医护人员需向新西兰药品不良反应监测系统及疫苗生产企业上报，用于持续安全监测。若接种期间发现怀孕，剩余剂次需推迟至分娩后接种。
哺乳期女性可正常接种 HPV 疫苗。
10.6 禁忌与注意事项
通用疫苗接种筛查标准、通用禁忌详见 2.1.3、2.1.4 章节。
10.6.1 接种禁忌
- 既往接种 HPV 疫苗后发生过敏性休克，或对疫苗任一成分存在严重过敏反应者，禁止接种。
- HPV 疫苗含基因工程酵母制备的蛋白成分，对酵母存在速发型过敏反应者，禁止接种。
10.6.2 慎用情况
孕妇需谨慎接种，详见 10.5.3 章节。
10.7 接种后反应与疑似预防接种异常反应
全球范围内，HPV 疫苗安全性表现优异。疫苗上市后多项大型专项研究（重点针对自身免疫性疾病）均未发现安全风险信号，各国上市后监测系统也持续开展安全性追踪。世界卫生组织全球疫苗安全咨询委员会经系统评估，维持现有接种推荐，未发现安全隐患。HPV 疫苗的科普工作重点，在于向公众传递其良好的安全特性。
青少年接种后晕厥较为常见，该现象属于接种引发的应激反应，并非疫苗本身导致的不良反应，世界卫生组织将其归类为接种相关应激反应。
九价 HPV 疫苗临床研发阶段共纳入约 15000 名受试者，上市后监测也未发现新增安全风险信号。疫苗整体耐受性良好，绝大多数不良反应为轻至中度局部反应，包括接种部位疼痛、肿胀、红斑。
九价 HPV 疫苗的局部反应发生率略高于四价疫苗：女性受种者中，接种部位肿胀发生率为 40.3%（四价疫苗 29.1%），红斑发生率为 34%（四价疫苗 25.8%）；男性两类疫苗的局部反应发生率相近。九价 HPV 疫苗随着接种剂次增加，局部肿胀、红斑的发生率会略有上升。
总体而言，各年龄段人群均可良好耐受九价 HPV 疫苗，其局部反应略多于四价疫苗。常见不良反应包括接种部位疼痛、肿胀、红斑、瘙痒、头痛、发热。若与其他疫苗同时接种，上述常见不良反应的发生频率会小幅上升（最高增至原来的两倍）。
10.8 癌症综合防控措施
女性宫颈癌防控采用三级综合策略：接种 HPV 疫苗、定期接受宫颈癌筛查、坚持安全性行为。对于男性，接种 HPV 疫苗与安全性行为，可预防自身 HPV 相关疾病，同时间接降低女性宫颈癌发病风险。
10.8.1 接种 HPV 疫苗
接种 HPV 疫苗可阻断致癌型 HPV 感染，减少癌前病变的发生。疫苗需在 HPV 感染前接种，才能有效预防细胞异型增生与癌变。由于生殖器 HPV 传播能力强、感染率高，理想接种时间为青春期及之前，即在首次性生活前完成接种。
HPV 疫苗无法逆转已经发生的病变，但可预防潜伏病毒活化、阻断新发感染，因此也可辅助用于疾病康复人群。
10.8.2 女性定期宫颈癌筛查
大范围普及 HPV 疫苗可降低人群 HPV 感染率，进而减少女性宫颈癌发病，但仅靠疫苗无法彻底消除宫颈癌。原因包括：部分人群未接种、少数接种者未产生有效免疫力、部分人群接种前已感染 HPV、存在疫苗未覆盖的致癌亚型。
因此，已接种疫苗的女性仍需定期参与宫颈癌筛查。筛查主要通过细胞学检测或 HPV 核酸检测，尽早发现、监测并治疗宫颈上皮内瘤变等癌前病变，该体系已被证实可有效降低宫颈癌侵袭率与死亡率。
新西兰推荐：25~70 岁、有性生活史的女性，每三年接受一次宫颈涂片筛查。即便接种过 HPV 疫苗，也需按要求参与国家宫颈癌筛查项目。
10.8.3 安全性行为
为降低 HPV 及其他性传播疾病的感染风险，需倡导安全性行为，包括禁欲、保持单一性伴侣、推迟初次性生活年龄、减少性伴侣数量。正确、持续使用安全套，且安全套可覆盖感染部位时，能降低肛门生殖器 HPV 的传播风险。但即便使用安全套，仍可能发生生殖器区域 HPV 传播，且 HPV 传播不一定需要插入式性行为。
10.9 与疫苗说明书的执行差异
- 疫苗说明书要求三剂 HPV 疫苗需在 12 个月内完成；新西兰卫生部门规定，三剂程序若出现接种中断，无论间隔多久，既往接种的剂次均无需重新接种。
- 九价 HPV 疫苗说明书未开展不同 HPV 疫苗替换使用的相关研究；新西兰卫生部门明确，全程接种期间可交替使用不同品牌 HPV 疫苗完成剩余剂次，已接种四价疫苗者，可用九价疫苗续种。
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