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炭疽疫苗在美国的使用:免疫实践咨询委员会的建议，2019年
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炭疽疫苗在美国的使用:免疫实践咨询委员会的建议，2019年

炭疽疫苗在美国的使用:免疫实践咨询委员会的建议，2019年

 

Bower WA, Schiffer J, Atmar RL, et al. Use of Anthrax Vaccine in the United States: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices, 2019. MMWR Recomm Rep 0019;68(No. RR-4):1–14. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.rr6804a1external icon.

摘要

本报告更新了2009年美国疾病预防控制中心免疫实践咨询委员会(ACIP)关于在美国使用炭疽疫苗的建议(Wright JG, Quinn CP, Shadomy S, Messonnier N. Use of anthrax vaccine in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices [ACIP)], 2009. MMWR Recomm Rep 2010;59[No. RR-6])使用自上次ACIP审查以来公布的保护模型和安全性数据的相关性，总结了人类的估计功效数据，2)提供了使用吸附炭疽疫苗(AVA)进行暴露前预防(PrEP)和与抗菌剂联合进行暴露后预防(PEP)的最新指南，3)提供了关于紧急情况和其他反应者的预防接种的最新指南，4)总结了研究性炭疽疫苗(AV7909)的可用数据，以及5)讨论了炭疽抗毒素用于PEP的用途。

本报告中对先前指南的更改包括:1)对于没有暴露于炭疽杆菌的高风险、之前接受了初始吸附炭疽疫苗(AVA)3剂初始和2剂加强系列并希望保持保护的人，可以每3年而不是每年给予一次用于PrEP的吸附炭疽疫苗(AVA)加强剂量；2)在大规模应急反应期间，如果皮下接种途径造成重大的材料、人员或临床挑战，可能会延迟或妨碍疫苗接种，则PEP的吸附炭疽疫苗(AVA)可通过肌肉注射途径接种；3)如果炭疽疫苗供应不足以对所有潜在暴露者进行接种，则推荐剂量节约的吸附炭疽疫苗(AVA)PEP方案；和4)当与PEP疫苗联合使用时，对抗菌治疗的持续时间的澄清。

卫生保健提供者可以使用这些更新的建议，并指导正在制定提供炭疽疫苗计划的应急准备官员和规划者，包括准备大面积气溶胶释放炭疽疫苗炭疽病孢子。这些建议还提供了剂量节约选择的指导，如果需要，扩大疫苗的供应，以增加在大规模伤亡事件中接受PEP的人数。

介绍

炭疽热是一种急性发热性疾病炭疽杆菌。即使经过治疗，皮肤炭疽的死亡率也在< 2%的范围内(1)至45%的吸入性炭疽(2)和92%的炭疽脑膜炎(3)。炭疽病是一种主要感染绵羊、山羊、牛和其他食草动物的人畜共患病原体。人类在接触受感染的动物或受污染的动物产品后被感染，或者在极少数情况下，作为注射用药的并发症(4)。炭疽病也是第1级选择药剂，并且被认为是最有可能使用的生物恐怖主义药剂之一，因为它相对容易从自然环境中获得、大量生产并通过雾化以孢子形式传播(5)。

吸附炭疽疫苗(AVA) (BioThrax)已获得许可，可用于18-65岁高暴露风险成人的暴露前预防(PrEP)炭疽病 (6)。美国美国食品药品监督管理局(FDA)批准的剂量为0.5 mL，在第0、1和6个月肌内(IM)接种，在完成初级系列后的第6和12个月以及此后每隔12个月接种一次。吸附炭疽疫苗(AVA)也已获准将暴露后预防(PEP)与抗菌剂联合用于18-65岁怀疑或已知暴露于气溶胶的成人炭疽病孢子。FDA批准的剂量为0.5 ml，在第0、2和4周皮下注射(SC)。对于未包括在FDA批准的PEP适应症中的人，根据适当的紧急使用监管规定，吸附炭疽疫苗(AVA)可用于儿童、孕妇、哺乳母亲和老年人(即≥66岁)。虽然缺乏关于混合IM和SC接种途径的免疫影响的数据，如当从PrEP切换到PEP时可能发生的，但在两种途径之间切换不太可能对免疫产生不利影响，因为两种途径都提供了足够的免疫。

AV7909 (吸附炭疽疫苗(AVA)加CpG 7909佐剂)是由Emergent BioSolutions生产的第二代炭疽疫苗，正处于3期试验(https://clinicaltrials.gov)。CpG 7909佐剂结合Toll样受体9以增强对共同接种的抗原的免疫反应(主要炭疽病保护抗原) (7,8)。根据AV7909的临床评估，PEP方案为0.5 mL 吸附炭疽疫苗(AVA)和0.25 mg CpG 7909佐剂，在暴露后0周和2周肌肉注射，与抗菌剂联合使用。

自2010年发表免疫实践咨询委员会(ACIP)关于在美国使用炭疽疫苗的建议(9)，已发表的研究1)阐述了推荐的和替代的吸附炭疽疫苗(AVA)剂量节约方案的疗效、免疫原性和反应原性；2)通过使用保护相关模型，根据动物功效和人抗体水平的数据，估计吸附炭疽疫苗(AVA)在人类中的功效；以及3)评估发展慢性疾病或不良妊娠结果是否与以前的吸附炭疽疫苗(AVA)收据相关。此外，AV7909 1期和2期临床试验已经证明了AV7909用作PEP (PEP-Vx)疫苗成分的潜力(10–12)。

鉴于这些新的可用数据，CDC要求ACIP修改在美国使用炭疽疫苗的建议。这些修订的建议涉及吸附炭疽疫苗(AVA)肌肉注射与皮下注射用于PEP，以及在公共卫生紧急情况下使用减量和半剂量吸附炭疽疫苗(AVA)，缩短与PEP-Vx联合使用的抗菌药物的持续时间，并延长初始启动和加强系列后的吸附炭疽疫苗(AVA)预备加强剂量间隔。该报告提供了关于使用吸附炭疽疫苗(AVA)进行PrEP和PEP的建议和指导，并更新了2002年和2010年发布的ACIP炭疽疫苗接种建议。本报告还描述了AV7909的可用数据，因为在吸附炭疽疫苗(AVA)供应不足的情况下，AV7909在大规模炭疽突发公共卫生事件中具有许可前应急使用的潜力。卫生保健提供者可以使用这份报告来更新为PrEP和PEP提供炭疽疫苗的当前做法，应急准备合作伙伴可以使用这份报告来制定应急疫苗响应计划，为大范围的气溶胶化释放做准备炭疽病孢子。

 

方法

在2017年3月至2019年1月期间，由来自学术医学(内科、儿科、产科和传染病专家)、联邦和州公共卫生实体以及医学协会的专业人员组成的ACIP炭疽疫苗工作组(AVWG)参加了由CDC促成的每月电话会议。在这些会议期间，AVWG审查了相关的科学证据，并评估了证据的质量，这些证据评估了:PrEP延长加强剂量间隔对非高危人群的免疫原性和安全性炭疽病但是谁可能有未来暴露的高风险；2)PEP-Vx肌肉注射与皮下注射接种途径的利弊；3)PEP-Vx的吸附炭疽疫苗(AVA)剂量节约计划(即2个全剂量或3个半剂量)的利弊，如果在大面积气溶胶化释放后疫苗接种需求超过疫苗供应炭疽病孢子；4)基于现有数据的AV7909的免疫原性和安全性；和5)将炭疽抗毒素与炭疽疫苗一起用于PEP。

通过对涉及人类受试者的研究或符合动物规则标准的动物研究进行系统综述，进行科学文献搜索(13,14)报告了2008年后发表的与吸附炭疽疫苗(AVA)或AV7909相关的重要健康结果的主要数据。之前的ACIP评估总结了2008年的数据(9)。2017年2月搜索的数据库包括Medline (OVID)、Embase (OVID)、CAB Abstracts (OVID)、Global Health (OVID)、CINAHL (Ebsco)、Econlit (Ebsco)、Cochrane Library、临床Trials.gov、FedRip (Ebsco)、美国国防部(DoD)技术信息中心、NTIS:NTRL、Scopus、WHOLIS和WorldCat。搜索词包括炭疽疫苗、吸附炭疽疫苗(AVA)、Biothrax、Nuthrax、AV7909、CpG DNA、CpG 7909、CpG基序、CpG寡脱氧核苷酸、Anthim、Anthrasil、obiltoxaximab和raxibacumab。此外，工作组审查了来自CDC炭疽疫苗研究项目的未发表数据、来自疫苗制造商的未发表数据以及来自疫苗分析部门的研究结果，疫苗分析部门是CDC领导的与国防部和FDA合作的部门，旨在评估吸附炭疽疫苗(AVA)与慢性疾病发展的潜在关联(15)。疫苗安全性审查还包括2009年1月1日至2017年6月30日吸附炭疽疫苗(AVA)执政后向疫苗不良事件报告系统(VAERS)报告的不良事件(16)。为了符合纳入审查的候选资格，一项研究必须提供关于吸附炭疽疫苗(AVA)、AV7909或使用CpG 7909佐剂的传染病疫苗的免疫原性或安全性数据。如果研究没有提及预防炭疽的吸附炭疽疫苗(AVA)或AV7909，缺乏原始数据，或不在研究时间范围内，则被排除。

提取并总结了相关免疫原性结果的数据，包括血清转化、抗保护性抗原免疫球蛋白G(抗PA IgG，通过酶联免疫吸附试验测定)的几何平均浓度(GMC)、毒素中和活性(TNA)的几何平均滴度(GMT)、有效剂量50 (ED50)水平和GMT的TNA中和因子50 (NF50)水平。还提取和总结了相关安全性结果的数据，包括注射部位不良事件、全身性不良事件和严重不良事件。使用建议评估、发展和评价(等级)方法对证据质量进行评估并以表格形式呈现(17)。

AVWG总结并审查的证据在2017年6月、2017年10月、2018年2月、2018年6月、2018年10月和2019年2月的ACIP会议上公开发表(18)。公众意见征询期结束后，ACIP投票成员在2018年6月和2019年2月的会议上一致批准了建议提案。

 

暴露于炭疽的风险

暴露在烟雾中的风险炭疽病孢子在美国很低(19)。炭疽热只在美国西部少数人口稀少的地区流行(20)。某些职业和其他活动使人们面临更高的暴露风险(21)。这些包括涉及大量、大量或高浓度的生物生产的实验室工作炭疽病暴露于气溶胶的孢子和活动可能性很高炭疽病孢子，如军事部署到国防部指定的对炭疽暴露构成高风险的区域，以及释放后的应急响应活动炭疽病孢子(9)。

存在有意大面积气溶胶化释放的可能性炭疽病美国人口稠密地区上空的孢子。2001年，载有炭疽病通过美国邮政服务发送的孢子导致了22起炭疽病例，其中5起是致命的(22)。此外，某些国家和恐怖组织已经探索使用炭疽作为生物武器(23–25)。烟雾状释放炭疽病人口稠密地区的孢子可能成为大规模伤亡事故(26)。然而，以前开发的、公开可用的临床建议仅解决了使用常规护理标准(27)。为了应对炭疽热大规模伤亡事件的可能性，当患者的数量可能超过卫生保健基础设施提供常规护理标准的能力，并且供应品可能不能满足需求时，美国政府储备了用于炭疽热预防和治疗的设备和治疗剂(即医疗对策),并且提供了关于它们的使用的建议(28)。美国政府的国家战略储备储存炭疽疫苗，与抗菌剂一起用于已知或潜在暴露于炭疽病孢子，以及治疗炭疽热的药物和用品。动物模型表明，尽管单次暴露或再次暴露于以下物质后，5-30天的抗菌药物可能不足以预防炭疽炭疽病孢子，疫苗的加入大大增强了效力(29–31)。如果大规模释放炭疽病孢子，国家战略储备将向受影响的州分发医疗对策，然后州和地方公共卫生机构将向众多高危人群分发抗菌剂并接种疫苗。给予足够长时间(最长60天)的抗菌剂以防止感染，直到疫苗可以引发保护性免疫反应(29)。

 

主要调查结果摘要

吸附炭疽疫苗

因为对吸入性炭疽的人体功效研究是不道德的，所以吸附炭疽疫苗(AVA)对PEP的有效性不能在人体中直接评估。对于这种情况，FDA允许使用动物规则，这是一套允许根据仅在动物中的功效数据以及在动物和人类中的免疫原性和安全性数据批准对保护公共健康和国家安全至关重要的产品的法规(32)。根据动物规则，吸附炭疽疫苗(AVA)疫苗诱导的抗体水平从在动物中进行的疫苗效力研究中推断，以预测疫苗在人类中的效力(33)。使用统计建模来建立吸附炭疽疫苗(AVA)免疫接种的动物的存活率炭疽病感染攻击时的孢子及其抗体水平。将这种关系应用于人类接种疫苗后的抗体水平，以估计在选定的时间点人类存活的概率(34)。

PEP用吸附炭疽疫苗(AVA)接种途径和免疫原性

吸附炭疽疫苗(AVA)的SC接种途径在成人中是优选的，因为SC接种在第4周时导致比IM接种途径更高的抗体浓度:雄性SC，40.8 μg/mL (95%可信区间[CI]:34.0–49.1)；男性IM，26.3μg/mL (95%可信区间:21.9–31.2)；女性 SC，60.2 μg/mL，(95%可信区间:50.1–72.3)，女性肌内注射，36.0 μg/mL(95%可信区间:30.0–43.1(35)。使用这些抗体浓度，在第4周接种时，SC途径(92.4%)基于保护相关性模型的存活率估计值比IM途径(88.6%)高3.8%(36)。然而，到第9周，IM途径(95.6%)和SC途径(96.1%)的抗体浓度和预测存活率不再有显著差异(35)。

在大范围的烟雾释放中炭疽病在人口稠密的地区，潜在的成千上万的暴露者可能需要PEP-Vx来防止吸入炭疽。在这种情况下，对大量人群进行快速有效的疫苗接种将是公共卫生应急反应的关键组成部分。与SC途径相比，卫生保健提供者通常更有经验通过IM途径接种疫苗。此外，在与州和地方司法机关的电话会议中，许多公共卫生官员表示，他们计划在大面积气溶胶化释放期间对疫苗接种员进行及时培训炭疽病孢子。官员们在这次通话中还表示，培训疫苗接种员使用IM路线是最容易的(州和地方公共卫生准备官员，个人通信，2018年)。此外，一项比较IM和SC途径接种吸附炭疽疫苗(AVA)的研究发现，在第0、2和4周时，IM途径的反应原性(注射部位发热、瘙痒、红斑、硬结、肿胀和结节形成较少)明显低于SC途径。在同一项研究中，只有两种不良事件在IM 吸附炭疽疫苗(AVA)受试者中比SC 吸附炭疽疫苗(AVA)受试者更常见:手臂活动受限和全身性肌痛(35)。因为注射部位不良事件的优势与SC途径有关，所以有人担心使用该途径可能会降低患者完成第二剂和第三剂吸附炭疽疫苗(AVA)的可能性。

PEP-Vx的剂量节约策略

一次大范围的烟雾状释放炭疽病如果根据PEP-Vx适应症的许可方案(0、2和4周0.5 ml)接种吸附炭疽疫苗(AVA)，人口稠密地区的孢子可能需要比国家战略储备中可用的吸附炭疽疫苗(AVA)供应更多的人接种PEP-Vx。如果需求超过供应，可能需要替代的吸附炭疽疫苗(AVA)剂量节约方案，为所有怀疑或已知暴露于气溶胶的人提供PEP-Vx炭疽病孢子。为了解决这个问题，对根据许可的PEP-Vx方案(0、2和4周的3次全[0.5 ml]剂量)与替代剂量节省方案(即0和2周的2次全剂量，0和4周的2次全剂量，以及0、2和4周的3次半[0.25 ml]剂量)接种吸附炭疽疫苗(AVA)的估计存活率进行了审查研究(数字)。在第2周接受吸附炭疽疫苗(AVA)剂量的三组在第4周的抗体浓度比没有接受的一组高。从第一次接种后的第6周开始，间隔4周接种的2次全剂量的剂量节省方案产生了最高的抗体浓度。在第1周后的所有测量时间点，3次全剂量方案产生的抗体浓度高于疫苗分3次半剂量接种时的抗体浓度。在许可的和剂量节约的PEP-Vx方案的最后一次接种后2周测量了峰值反应，并通过保护相关模型(37)。估计许可方案的预测生存率为97.4%(95% CI:85.1–100)，0周和2周全剂量接种的为95.8%(95% CI:92.2–100)，0周和4周全剂量接种的为98.1%(95% CI:86.9–100)，0周、2周和4周半剂量接种的为96.1%(95% CI:83.7–100)表1)。所有PEP-Vx接种方案在第9周都保持了高水平的预期存活率(36,38)。

抗生素与疫苗联合接种的持续时间

自2000年以来，FDA已经批准了几种口服抗菌剂(2000年为环丙沙星，2001年为青霉素G，2001年为多西环素，2004年为左氧氟沙星)用于炭疽的抗菌暴露后预防(PEP-Abx)。当不与疫苗联合使用时，每种PEP-Abx方案应接种60天。然而，对非人类灵长类动物的研究表明，孢子在吸入暴露后可以在肺部存留许多天(在一项动物研究中长达100天),并且炭疽可以在停用PEP-Abx(29,30)。由于持久性孢子可能导致延迟感染，PEP建议要求吸附炭疽疫苗(AVA)与抗菌药物联合使用。通过这种策略，抗菌剂可以防止孢子萌发，直到疫苗可以引发保护性免疫反应。

利用当时可用的有限数据，2015年，FDA批准将吸附炭疽疫苗(AVA)的3剂方案与推荐的PEP抗菌药结合使用，用于可能暴露于气溶胶化的人群炭疽病孢子(39)。吸附炭疽疫苗(AVA)人体临床试验的最新数据表明，在同时接受吸附炭疽疫苗(AVA)的情况下，抗菌药物的使用期限可以从建议的60天缩短(38)。在该试验中，患者接受了四种PEP-Vx方案中的一种:许可的3剂方案，在0周和2周使用2剂全剂量的剂量节省方案，在0周和4周使用2剂全剂量的剂量节省方案，或在0周、2周和4周使用3剂半剂量的剂量节省方案。预测对人类有保护作用的抗体水平是从一项匹配的非人灵长类动物非临床试验中推断出来的，在该试验中，48只非人灵长类动物在0周和2周接受了2剂吸附炭疽疫苗(AVA)，并接受了200 LD的攻击50剂量炭疽病第四周的孢子。使用第4周在非人灵长类动物中测量的攻击前抗体水平相对于攻击存活(36)。然后将非人灵长类动物预测曲线应用于人类抗体水平，以预测人类的保护作用(38)。许可的和剂量节约的吸附炭疽疫苗(AVA)PEP-Vx方案的估计峰值保护作用发生在给予最后一剂吸附炭疽疫苗(AVA)后2周。所有疗法都被认为是高度保护性的；保护持续到第60天，这时PEP的抗微生物成分被建议终止(表1)。

安全

自2008年以来，绝大多数吸附炭疽疫苗(AVA)疫苗接种(约190万人接种了约800万剂疫苗)都是由国防部为其服役人员提供的。在2008年12月FDA批准将准备接种途径改为肌肉注射之前，准备接种途径为皮下注射。根据美国联邦法规的定义，如果报告了以下一种或多种情况，则事件被归类为严重事件:死亡、危及生命的疾病、住院或延长现有住院时间、永久性残疾或先天性异常或出生缺陷(40)。从2009年1月1日到2017年6月30日，VAERS共报告了2，439例吸附炭疽疫苗(AVA)相关不良事件(16);其中329例(13.5%)被认为是严重的。

在同一时期，报告的10种最常见的不良事件根据的编码术语被编码为头痛(14.7%)、注射部位红斑(13.6%)、疼痛(12.6%)、发热(11.6%)、疲劳(11.5%)、关节痛(11.2%)、红斑(11.2%)、注射部位疼痛(9.9%)、注射部位肿胀(9.8%)和皮疹(9.4%)监管活动医学词典。VAERS有许多优势，如广阔的国家范围和对可能的新的、罕见的或不寻常的不良事件模式的早期检测。然而，VAERS是一个自发的报告系统，有重要的局限性，包括少报，不一致的数据质量和报告的完整性，以及缺乏一个未暴露的对照组。因此，这些数据通常不能用于评估疫苗是否引起不良事件(16)。

九项研究，包括临床疫苗试验和观察性研究(10,12,35,37,41–45)，还评估了人类受试者服用吸附炭疽疫苗(AVA)和/或AV7909后的严重不良事件。三项研究报告了严重的不良事件(12,35,43);然而，仅在炭疽疫苗审查计划研究中(35)被认为可能与吸附炭疽疫苗(AVA)有关的严重不良事件。在这项研究中，在接受约8300剂吸附炭疽疫苗(AVA)的患者中发现了231起不良事件。六起严重不良事件(均非致命事件)被认为可能与疫苗有关，包括乳腺导管癌、全身过敏反应、与抗核抗体(ANA)阳性相关的新发双侧掌骨关节关节痛、双侧大脑假瘤、冈上肌腱撕裂以及与导水管狭窄相关的新发全身癫痫(35)。

自2010年以来发表的疫苗分析小组和其他小组的研究中，未发现吸附炭疽疫苗(AVA)感染与以下慢性健康状况之间的关联:健康相关生活质量指标下降(46)、多系统疾病(47)，长期残疾(48,49)，1型糖尿病(50)，心房颤动(51)，以及弥漫性结缔组织疾病(52)。在一项病例对照研究中，如果使用3个月的回顾期，吸附炭疽疫苗(AVA)收据和新发类风湿性关节炎之间存在关联(优势比[OR]:3.93；95%置信区间:1.08–14.27)。然而，如果使用更长的3年回顾期(OR:1.03；95%置信区间:0.48–2.19)(52)，这表明吸附炭疽疫苗(AVA)暴露可能会引发最终会在以后的生活中发展为类风湿性关节炎的人的类风湿性关节炎发作。

虽然吸附炭疽疫苗(AVA)不打算在怀孕期间使用，但国防部保留了一份怀孕期间无意中接种疫苗的妇女的登记册。与在其他时间点接受或未接受吸附炭疽疫苗(AVA)治疗的妇女相比，使用该登记进行的不良结局研究和出生缺陷队列研究未发现在妊娠前三个月接受吸附炭疽疫苗(AVA)治疗的妇女中胎儿或婴儿不良结局发生率增加(53,54)。最后，由于没有吸附炭疽疫苗(AVA)用于青少年的安全性数据，总统伦理委员会建议比较18-20岁组(最年轻组)和21-29岁组的吸附炭疽疫苗(AVA)安全性数据。如果在两个年龄组之间没有发现显著的安全性差异，那么可以在更年轻的青少年中进行评估。在一项遵循这些建议方法的研究中，吸附炭疽疫苗(AVA)被认为对18-20岁的成年人是安全的(44);没有在更年轻的年龄组进行额外的研究。AVWG审阅了VAERS报告和已发表的文献，并向ACIP委员会提交了他们的调查结果。根据这些数据，委员会得出结论，自2010年以来，未发现与接受吸附炭疽疫苗(AVA)相关的具有临床意义的安全性问题(9)。

AV7909

AV7909是一种研究中的第二代炭疽疫苗，正在开发中，用于与适当的抗菌剂一起用于吸入性炭疽的PEP。AV7909由许可的吸附炭疽疫苗(AVA)和新型佐剂CpG 7909组成，CpG 7909是一种合成的免疫刺激性寡脱氧核苷酸。CpG 7909是一种Toll样受体9激动剂，已被证明可增强人类的Th1反应，并增强先天免疫和适应性免疫(7,8)

AV7909打算加入国家战略储备。CDC已向FDA提交了紧急使用前授权(EUA)请求，以允许在当前许可的吸附炭疽疫苗(AVA)供应不足时，将AV7909与适当的PEP-Abx结合用于吸入性炭疽的PEP。EUA是授予FDA专员合法允许使用未经批准的医疗产品或未经批准使用已批准的医疗产品(55)。根据提议的EUA，AV7909将与PEP-Abx联合，以间隔2周的2剂系列通过IM途径接种，用于18-65岁的成人。孕妇或哺乳期妇女、老年人(年龄≥66岁)和儿童(年龄< 18岁)应接受吸附炭疽疫苗(AVA)，直到有足够的数据支持AV7909在EUA下的这些额外人群中使用。

现有数据表明，与吸附炭疽疫苗(AVA)相比，AV7909具有以下优势:

  • 间隔2周肌肉注射两次AV7909可能比吸附炭疽疫苗(AVA)许可的3次PEP-Vx方案早1-2周提供保护性免疫。
  • 与许可的3剂吸附炭疽疫苗(AVA)PEP-Vx方案相比，AV7909 PEP的2剂方案在大规模大规模疫苗接种反应中具有操作优势。
  • 依从性可能更好，因为更多的人可能完成2剂AV7909 PEP系列，而不是3剂吸附炭疽疫苗(AVA)PEP系列。

免疫原性

最初的1期临床试验在69名18-45岁的健康成人中评估了单独使用吸附炭疽疫苗(AVA)和吸附炭疽疫苗(AVA)加CpG 7909的免疫原性(12)。在第0、2 ( 1天)和4 ( 2天)周肌肉注射疫苗。CpG组接受吸附炭疽疫苗(AVA)加1毫克CpG 7909。结果显示AV7909组的TNA峰值GMT比观察到的吸附炭疽疫苗(AVA)单独组高8.8倍；两个臂中抗体在第6周达到峰值。到第3周，CpG组的GMT超过了吸附炭疽疫苗(AVA)组的峰值GMT(在第6周达到)。TNA结果与用抗PA IgG观察到的结果平行，并且在两种测定中，吸附炭疽疫苗(AVA)和AV7909之间的差异具有统计学意义。对AV7909的2期TNA保护阈值数据的分析显示，向吸附炭疽疫苗(AVA)中添加CpG 7909佐剂改善了免疫反应的动力学和强度(56)。与肌内接种的3剂量吸附炭疽疫苗(AVA)方案相比，肌内接种0.25mg CpG 7909的2剂量AV7909方案在第9周产生类似的血清学反应，并且对于吸附炭疽疫苗(AVA)，在第4周达到峰值反应，而在第6周达到峰值反应。

安全

在本次审查时可用的三项临床试验中评估了不良事件，包括总共241名受试者，他们接受了至少1剂不同剂量组合的吸附炭疽疫苗(AVA)加CpG 7909(10,12,45)。在这些临床试验中，≥20%接受AV7909的患者报告的最常见的不良事件是注射部位反应(例如，轻度至中度疼痛、压痛和手臂活动受限)；这些通常在接种后48小时内解决。全身反应原性主要表现为轻度至中度疲劳、肌肉疼痛和头痛。AV7909临床研究中未报告被评估为因果相关的死亡或严重不良事件。

年龄在18-50岁的健康成人，接受0.25毫克剂量的CpG 7909-佐剂疟疾和乙型肝炎实验疫苗，并与AV7909中的吸附炭疽疫苗(AVA)联合应用(57,58)，局部和全身反应与在接受疟疾和乙型肝炎疫苗但没有CpG 7909的组中观察到的反应相似，治疗组和对照组之间因不良事件而退出的受试者比例没有差异(58)。停药的原因包括皮疹、抗核抗体阳性、全身瘙痒、荨麻疹和发热。这些临床试验报告表明，这些不良事件可能是注射部位促炎性先天免疫反应激活的结果。理论上，CpG 7909可能触发自身免疫性疾病的发作，这可能是非特异性T或B淋巴细胞活化的结果。一些研究报告了抗双链DNA抗体、类风湿因子或阳性ANA结果的轻度至中度增加。然而，这些免疫标记物的增加通常是短暂的。在CpG 7909-佐剂感染性疾病疫苗试验的已审查公布数据中，尚未报告提示自身免疫性疾病的不良事件(57–61)。没有CpG 7909佐剂疫苗的安全性数据，包括特殊人群(如儿童、年龄> 65岁的人和孕妇)中的AV7909。

 

在有潜在暴露风险的人群中预防炭疽的建议:准备

ACIP先前建议吸附炭疽疫苗(AVA)预防炭疽高危人群接触炭疽病(例如，部署到国防部指定的高暴露风险地区的美国军人，在高浓度B.炭疽热，以及可能接触受感染动物或受污染动物产品的人，如农民、兽医和家畜饲养者) (9)。在这份报告中，ACIP建议，对于暴露于以下物质的高风险人群，应每3年给予一次加强剂量的吸附炭疽疫苗(AVA)制剂炭疽病之前已完成3剂初级和初始2剂加强剂吸附炭疽疫苗(AVA)系列并希望保持保护的患者。

高危人群接触以下物质的准备时间表炭疽病吸附炭疽疫苗(AVA)在0、1和6个月时通过肌肉注射作为初始系列接种，在12和18个月时加强接种，此后每年接种一次。如果疫苗接种计划被中断，则不需要重新开始该系列。在启动系列完成后，人们可以使用适当的个人防护设备和生物安全措施在高风险暴露区域工作。不需要血清转换的文件。如果生物安全或呼吸保护措施被破坏，暴露在烟雾中炭疽病孢子可能已经出现，建议进行30天的PEP-Abx疗程，无论准备工作是否已经全部或部分完成。

由于缺乏可量化的风险，不建议急诊和其他反应者接受常规的预防接种。然而，紧急救援人员，因为他们的职业要求，可能会暴露于气溶胶炭疽病因此可以选择在自愿的基础上接受疫苗。对于目前接触以下物质的风险不高的人炭疽病但是谁在未来可能处于高风险中(例如，参与应急响应活动的人)，公布的数据(35)支持大于1年的加强剂量间隔。因此，吸附炭疽疫苗(AVA)的加强剂量可以每3年给没有暴露于以下高风险的人炭疽病之前已经接受了初始吸附炭疽疫苗(AVA)启动和加强系列并且想要保持保护的人。在完成最初的3剂启动和加强系列后，在过去12个月内没有接受加强剂量且需要进入以下区域的人炭疽病被怀疑存在于环境中或正在使用，应给予IM加强剂量，然后等待2周进入高风险区域，或如果需要立即进入，服用PEP-Abx 2周。在高风险地区，应在最后一次加强剂量后1年内给予加强剂量。

暴露在烟雾中的人员炭疽病孢子，但没有完成吸附炭疽疫苗(AVA)的初始启动和加强系列应接受额外的吸附炭疽疫苗(AVA)剂量和PEP-Abx。疫苗剂量的数量和PEP-Abx的持续时间将以与先前接受的剂量数量相当的方式变化(表2)。

疑似或已知接触者预防炭疽的建议:PEP

ACIP建议吸附炭疽疫苗(AVA)用于18-65岁的成年人，与一个疗程的抗生素(表3)以防止在怀疑或已知暴露于雾化的炭疽病孢子。提供了抗菌持续时间详情(表4)。疫苗在暴露后0、2和4周以0.5 ml皮下注射的剂量接种，除非紧急反应需要改变IM途径或使用剂量节约方案。如果PEP-Vx计划中断，系列不需要重启。相反，后续剂量应尽快接种，并应完成该系列。

接种途径

对于PEP，ACIP推荐SC接种途径而不是IM接种途径，因为在吸附炭疽疫苗(AVA)疫苗接种后4周达到更高的抗体浓度。然而，在大规模应急反应期间，如果SC接种途径造成重大的材料、人员或临床挑战，可能会延迟或妨碍疫苗接种，则PEP的吸附炭疽疫苗(AVA)可通过IM途径接种。此外，在与卫生保健提供者协商后，经历了SC接种的吸附炭疽疫苗(AVA)不良事件的人可以选择接受后续的IM疫苗剂量。不经意间通过IM途径而不是SC途径接种的吸附炭疽疫苗(AVA)剂量不需要通过SC途径重复。

节省剂量的PEP方案

ACIP建议，如果炭疽疫苗供应不足以对所有潜在暴露者进行接种，则使用节省剂量的PEP方案。2全剂量策略将扩大现有疫苗供应量的50%，3半剂量策略将扩大供应量的100%。在大面积烟雾化释放后炭疽病孢子，在事件的规模确定之前，优选的节省剂量的PEP方案可能不明显。所有节省剂量的PEP-Vx方案估计在最后一次接种后2周提供高水平的保护(表5)。现有数据表明，间隔2周或间隔4周接种2剂是有效的；因此，两次接种时间表应间隔≥2周且≤4周，认识到直到第二次接种后2周才能实现完全保护(37)。

抗菌持续时间与FDA许可的或剂量节省的PEP方案

ACIP建议，对于具有免疫能力的成年人(例如，18-65岁的健康、非妊娠成年人)，如果吸附炭疽疫苗(AVA)在许可和剂量保留PEP-Vx方案中按时接种，则许可和剂量保留PEP-Vx方案中的PEP-Abx可在疫苗接种后42天停用(表4)。如果吸附炭疽疫苗(AVA)系列不能完成，那么抗菌治疗应持续60天。然而，第二剂吸附炭疽疫苗(AVA)对于产生高抗体浓度是至关重要的。考虑到因紧急情况而可能出现的初始疫苗接种延迟，应尽快开始使用抗菌药物，并在第一剂疫苗后持续42天或最后一剂疫苗后持续2周，以较晚者为准。没有关于人类的数据表明PEP-Abx应该接种> 60天，这是在没有疫苗的情况下接种的PEP-Abx的推荐持续时间。因此，PEP-Abx不应接种超过60天，无论最后一次疫苗接种的时间。

PEP-Abx持续时间从60天缩短至42天，即最后一剂疫苗后2周，适用于18-65岁的健康成人。患有可能影响其产生充分免疫反应能力的免疫低下疾病的人，或缺乏吸附炭疽疫苗(AVA)免疫反应数据的人群(如儿童、孕妇和年龄≥65岁的成年人)，应继续接受PEP-Abx治疗60天，与吸附炭疽疫苗(AVA)治疗同时进行。

AV7909的潜在紧急用途

由于供应问题和AV7909的研究状态，对于可能暴露于气溶胶的PEP-Vx，吸附炭疽疫苗(AVA)应优先于AV7909炭疽病孢子。然而，数量有限的2期安全性和免疫原性数据表明AV7909似乎是安全有效的。可以预防炭疽热的有效疫苗的益处超过了潜在暴露于气溶胶中的人发生不良事件的已知潜在风险炭疽病孢子。因此，如果吸附炭疽疫苗(AVA)的供应耗尽或不可用，AV7909是暴露于烟雾化的人的PEP的一个选择炭疽病FDA批准的EUA下的孢子。与吸附炭疽疫苗(AVA)一样，抗菌剂(表3和表4)应与AV7909联合使用。关于安全性、免疫原性和与抗菌剂的生物相容性的其他AV7909数据一旦获得，ACIP将进行审查，并根据需要更新潜在优先使用的建议。

尚无关于AV7909对儿童或其他特殊人群的免疫原性或安全性的数据。然而，正在进行2期临床试验，以评估吸附炭疽疫苗(AVA)和AV7909在年龄大于65岁的成人中的安全性和免疫原性，并与18-50岁的成人进行比较(62)。在缺乏这种数据的情况下，AVWG认为可以合理地预测PEP-Vx对儿童或特殊人群的风险和益处与对一般成年人的风险和益处相似。因此，如果吸附炭疽疫苗(AVA)不可用，所有已知或潜在暴露于气溶胶的人群应考虑在适当的监管机制下紧急使用AV7909炭疽病孢子。如果发生炭疽暴露事件，需要在AV7909仍处于开发阶段且尚未获得许可的情况下使用AV7909，ACIP将召开紧急会议，审查可用数据，以获得关于AV7909紧急使用的具体建议。

尚未对吸附炭疽疫苗(AVA)和AV7909的互换性进行研究。可行时，应使用同一种疫苗类型的剂量完成一个系列。然而，疫苗接种不应因为以前使用的疫苗类型不可用而推迟。当一个疫苗系列使用吸附炭疽疫苗(AVA)和AV7909的组合时，应接种3个总剂量的炭疽疫苗，并与适当的抗菌剂联合使用(表3和表5)。

PEP用抗毒素

从国家战略储备中可获得三种许可的炭疽抗毒素:静脉注射炭疽免疫球蛋白(AIGIV)(63)，奥比妥昔单抗(Anthim)(64)，以及raxibacumab (ABthrax)(65)。AIGIV是多克隆抗体，而obiltoxaximab和raxibacumab都是单克隆抗体。它们都是通过结合保护性抗原而起作用的，保护性抗原阻止毒素进入细胞，从而阻止毒素在细胞内的作用。所有三种抗毒素均适用于所有成人和儿童，用于治疗吸入性炭疽，结合适当的抗微生物药物。

Obiltoxaximab和raxibacumab也有吸入性炭疽的PEP适应症，因为炭疽病当替代疗法不可用或不合适时。在这些情况下，可以考虑使用obiltoxaximab或raxibacumab来帮助预防吸入性炭疽。这两种抗毒素对这种适应症的预测效力仅基于在吸入性炭疽(66,67)。

数据表明，raxibacumab可以与吸附炭疽疫苗(AVA)一起用于PEP而不影响疫苗免疫原性(68)。尚无数据可用于评估与吸附炭疽疫苗(AVA)合用的奥比妥昔单抗是否会损害疫苗的免疫原性。AIGIV没有PEP适应症，因为在兔模型中AIGIV和吸附炭疽疫苗(AVA)的共同接种已经显示出显著降低了对吸附炭疽疫苗(AVA)的免疫反应的发展(68)。

疫苗不良事件报告和其他信息

严重不良事件的监测对所有抗菌剂、生物制剂和疫苗都很重要。在接受用于PEP或炭疽治疗的抗菌剂或炭疽抗毒素后，所有具有临床意义的不良事件都应向MedWatch计划报告(https://www . FDA . gov/safety/med watch-FDA-安全信息和不良事件报告程序外部图标或888-463-6332)。接受吸附炭疽疫苗(AVA)或AV7909后的所有临床上显著的不良事件应报告给VAERS(https://vaers.hhs.gov外部图标或800–822–7967)。有关炭疽和炭疽疫苗的更多信息，请访问https://www.cdc.gov/anthrax.

 

未来方向

炭疽疫苗未来研究的研究重点应包括评估特殊人群的免疫原性和安全性，如儿童、老年人、孕妇和哺乳母亲；对剂量节约计划的额外评估；吸附炭疽疫苗(AVA)和AV7909的互换性鉴定:在接受PEP疫苗方案后，确定最佳加强方案以提供长期保护；在冷链外测试吸附炭疽疫苗(AVA)和AV7909的稳定性；评估联合应用奥比妥昔单抗和吸附炭疽疫苗(AVA)是否会损害疫苗的免疫原性:以及暴露后抗菌药物使用的最佳持续时间。计划进行研究以评估更长时间间隔的预防针加强对疫苗应答的影响。AV7909作为许可疫苗获得批准后，ACIP将审查AV7909获得许可的其他数据，并根据需要更新建议。

感谢

Marissa Persons，Modupe Osinubi，CDC国家新发和人畜共患传染病中心高后果病原体和病理学部门；美国疾病预防控制中心国家免疫和呼吸系统疾病中心主任办公室。免疫实践咨询委员会(ACIP)2017年3月至2019年1月的成员名单可从以下网址获得https://www.cdc.gov/vaccines/acip/committee/members.html.

免疫实践咨询委员会

截至2019年2月27日的成员

 

数字. 接种吸附的炭疽疫苗后随时间推移的抗保护性抗原免疫球蛋白G酶联免疫吸附测定的组几何平均数*

缩写:吸附炭疽疫苗(AVA)=吸附炭疽疫苗；IgG =免疫球蛋白G；PA =保护性抗原。

* 0，2全剂量= 0.5 ml吸附炭疽疫苗(AVA)在0周和2周接种；0，4全剂量= 0.5 ml吸附炭疽疫苗(AVA)在0和4周接种；0、2、4全剂量= 0.5 ml吸附炭疽疫苗(AVA)，在第0、2和4周接种；0，2，4半剂量= 0.25 ml吸附炭疽疫苗(AVA)，在第0、2和4周接种；PA80 = 80%预测保护水平。

 

表1.炭疽疫苗吸附暴露后预防计划和预测人类存活率*
第一剂PEP-Vx后的时间 通过PEP-Vx计划预测人类生存
许可接种方案 替代剂量节约方案
第0、2和4周的全剂量 足量†在0和2周时 第0周和第4周的全剂量 半剂量§在第0、2和4周
% (95%可信区间) % (95%可信区间) % (95%可信区间) % (95%可信区间)
第4周 95.8 (92.2–100) 95.8 (82.6–100) 72.6¶ (58.2–92.9) 91.1 (78.2–98.7)
第6周 97.4 (85.1–100) 95.5 (81.7–100) 98.1 (86.9–100) 96.1 (83.7–100)
第9周 96.4 (83.1–100) 93.3 (78.9–100) 97.0 (84.4–100) 94.2 (80.8–100)

来源:Data from Stark GV, Sivko GS, VanRaden M, et al. Cross-species prediction of human survival probabilities for accelerated anthrax vaccine adsorbed (AVA) regimens and the potential for vaccine and antibiotic dose sparing. Vaccine 2016;34:6512–7.

缩写:吸附炭疽疫苗(AVA)=吸附炭疽疫苗；CI =置信区间；PEP-Vx = 吸附炭疽疫苗(AVA)暴露后预防。
*基于非人灵长类动物的存活数据，所述非人灵长类动物在第0周和第2周接受AVA，并在第4周接受200个LD50气溶胶化炭疽芽孢杆菌孢子的目标剂量的攻击。
†0.5 ml吸附炭疽疫苗(AVA)。
§0.25 ml吸附炭疽疫苗(AVA)。
¶在第二剂疫苗前4周。

表2.对于未完成初始和初始加强系列的人，从暴露前预防*方案过渡到暴露后预防方案†并且必须立即进入构成高风险的区域§为炭疽杆菌暴露

以前暴露前剂量 自上次接种后的间隔 精力
PEP-Vx PEP-Abx
0 — 剂量1(第0周) 接种至第一剂AVA后42天或最后一剂后14天，以较晚者为准。
剂量2(第2周)
剂量3(第4周)
1 — 剂量2(第0周) 接种至第二剂AVA后28天或末次接种后14天，以较晚者为准。
剂量3(第2周)
2 — 剂量3(第0周) 接种至末次接种后14天。
3, 4 超过6个月 加强剂量 接种至加强剂量后14天。
3, 4 ≤6个月 没有加强剂量 不需要抗菌剂

缩写:吸附炭疽疫苗(AVA)=吸附炭疽疫苗；PEP =暴露后预防；PEP-Abx =抗菌PEP；PEP-Vx = 吸附炭疽疫苗(AVA)PEP；暴露前预防。
*没有关于通过肌内途径开始PrEP并转换到皮下途径以加入PEP方案对免疫反应的影响的数据；然而，没有证据表明混合接种途径会对免疫反应产生不利影响。
†0、1和6个月的初始剂量，12和18个月的加强剂量。
§当处于高风险区域时，适用于高风险暴露的许可加强计划。
¶如果吸附炭疽疫苗(AVA)系列不能完成，那么抗菌治疗应持续60天。

表3.成人口服抗菌剂量与炭疽疫苗联合使用，用于暴露后预防

 

菌株 药物和剂量*
对于所有菌株，无论青霉素敏感性或敏感性未知 环丙沙星，†每12小时500毫克
强力霉素，†每12小时100毫克
左氧氟沙星，每24小时750毫克
莫西沙星，§每24小时400毫克
克林霉素，§每8小时600毫克
青霉素敏感菌株的替代品 阿莫西林，§每8小时1000毫克
青霉素VK，§每6小时500毫克

缩写:FDA =美国食品药品监督管理局；PEP-Abx =暴露后抗菌预防。
*这些药物疗法中的任何一种。
†一线药物；对于不能接受一线治疗的患者或如果没有一线PEP-Abx，替代药物按PEP-Abx的优先顺序列出。
§FDA未批准吸入性炭疽的PEP-Abx。

表4.与美国食品药品监督管理局许可的或剂量节约的炭疽疫苗吸附暴露后预防方案联合使用时的抗菌持续时间*

疑似或已知暴露的人群 抗菌方案的持续时间
18-65岁的具有免疫能力的成年人 与第一剂AVA同时开始时为42天，或在最后一剂AVA后为14天，以较晚者为准(不超过60天)
年龄在18-65岁之间，患有免疫功能低下疾病(如癌症或HIV感染)或正在接受免疫抑制治疗(如持续2周以上的高剂量皮质类固醇或放射治疗)的成年人† 60天
所有老年人(> 65岁) 60天
所有孕妇和哺乳母亲 60天
所有儿童(≤17岁) 60天

 

缩写:吸附炭疽疫苗(AVA)=吸附炭疽疫苗。
*如果吸附炭疽疫苗(AVA)系列不能完成，则抗菌治疗应持续60天。
† 来源:Lö bermann M、boro D、Hilgendorf I、Fritzsche C、Zettl UK、雷辛格e C。免疫缺陷成年宿主的免疫。自动免疫修订版2012；11:212–8.

 

 

表5.炭疽疫苗吸附剂量节约疗法的暴露后预防
剂量 接种途径 接种方案
0.5毫升(全剂量) SC或IM* 2剂:0和2-4周
0.25毫升(半剂量) SC或IM* 3剂:0、2和4周

缩写:IM =肌内；SC =皮下。
*如果SC接种途径带来重大的材料、人员或临床挑战，可能会延迟或妨碍疫苗接种，则可通过IM接种。

 

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