炭疽疫苗BioThrax FDA
处方信息的重点
BIOTHRAX® (Anthrax Vaccine Adsorbed)
Suspension for Intramuscular or Subcutaneous Injection
Initial U.S. Approval: 1970
这些重点不包括使用所需的所有信息
安全有效地使用BIOTHRAX。请参阅BIOTHRAX的完整处方信息。
BIOTHRAX（吸附炭疽疫苗）
肌肉或皮下注射用混悬剂
美国首次批准日期:1970年
_____最近的主要变化_____
适应症和用法(1.1,1.2)2015年11月
剂量和用法(2.1,2.2)2015年11月
_____适应症和用法_______
BioThrax是一种疫苗，用于主动免疫预防由以下原因引起的疾病炭疽杆菌18至65岁的人。BioThrax获准用于:
1.高危人群暴露前疾病预防暴露。
2.疑似或确诊疾病的暴露后预防炭疽杆菌与推荐的抗菌药物同时使用时的暴露。
BioThrax用于暴露后预防的功效仅基于对吸入性炭疽动物模型的研究。(1)
_____剂量和用法_____
仅用于肌肉或皮下注射。
每剂0.5毫升。
暴露前预防（2.1）:
| 日程安排 | 给药途径 | 剂量安排 |
| 主要系列 | 肌肉 | 0个月、1个月和6个月 |
| 加强剂系列 | 肌肉 | 6个月后和12个月后
完成初级系列和第12个月 此后的时间间隔 |
对于肌肉注射后有血肿形成风险的人，BioThrax可通过皮下途径给药。皮下注射BioThrax的暴露前预防方案为第0、2、4周和6个月，在完成初始系列后6个月和12个月接受加强剂量，此后每隔12个月接受一次。
暴露后预防（2.1）:
| 日程安排 | 的路线
给药途径 |
剂量安排 |
| 主要系列 | 皮下 | 暴露后0、2和4周联合使用抗菌剂
疗法 |
_____剂型和强度________
5毫升多剂量小瓶中的注射用混悬剂（0.5毫升剂量）。(3,11)
_____禁忌症_____
前一剂BioThrax或疫苗成分后出现严重过敏反应（如过敏反应）。(4)
_____警告和注意事项_____
•药瓶的塞子含有天然橡胶乳胶，可能会导致对乳胶敏感的人出现过敏反应。(5.2)
•怀孕:除非潜在的益处超过对胎儿的潜在风险，否则避免在怀孕期间使用(5.3,8.1)
____不良反应_____
临床研究中观察到的最常见的（>10%）局部（注射部位）不良反应是压痛、疼痛、红斑、水肿和手臂运动限制。最常见的（≥5%）全身不良反应是肌肉疼痛、疲劳和头痛。(6)
要报告可疑的不良反应，请致电1-877-246-8472联系紧急生物解决方案或1-800-822-7967联系VAERS或
www.vaers.hhs.gov。
_____在特定人群中使用_____
•怀孕:告知女性对胎儿的潜在风险。(5.3,8.1)提供妊娠登记处，请联系妊娠登记处的BioThrax（炭疽）疫苗（电话:1-619-553-9255）。(8.1)
•BioThrax在儿童或老年人群中的安全性和有效性尚未确定。(8.4,8.5)
参见17病人咨询信息和食品药品管理局-
经批准的患者标签。
修订日期:2015年11月
| 1适应症和用法
1.1 BioThra1.1 BioThrax被批准用于其职业或其他活动使其处于高暴露风险中的人的暴露前疾病预防。 |
8在特定人群中使用
*未列出完整处方信息中省略的章节或小节。 |
完整的处方信息
1适应症和用法
BioThrax是一种疫苗，用于主动免疫预防18至65岁的人由炭疽杆菌引起的疾病。
1.1 BioThrax被批准用于其职业或其他活动使其处于高暴露风险中的人的暴露前疾病预防。
1.2 BioThrax被批准用于疑似或确诊疾病的暴露后预防炭疽杆菌与推荐的抗菌药物同时使用时的暴露。
BioThrax用于暴露后预防的功效仅基于对吸入性炭疽动物模型的研究。
2剂量和用法
仅用于肌肉或皮下注射。
2.1剂量
每剂0.5毫升。
暴露前预防:
| 日程安排 | 给药途径 | 剂量安排 |
| 主要系列 | 肌肉 | 0个月、1个月和6个月 |
| 加强剂系列 | 肌肉 | 初级系列完成后6个月和12个月以及此后每隔12个月 |
对于肌肉注射后有血肿形成风险的人，BioThrax可通过皮下途径给药。暴露前预防计划
BioThrax的皮下给药时间为0、2、4周和6个月，加强剂量分别在初次给药后的第6个月和第12个月给药，此后每隔12个月给药一次。
尚不清楚弥补错过或延迟的加强剂量的最佳时间表。[参见临床研究(14)]
| 暴露后预防: | ||
| 日程安排 | 给药途径 | 剂量安排 |
| 主要系列 | 皮下 | 暴露后0、2和4周联合抗菌治疗 |
2.2接种
彻底摇动小瓶，以确保在抽取过程中悬浮液是均匀的。只要溶液和容器允许，注射用药品在给药前应目视检查是否有颗粒物质和变色。如果存在上述任何一种情况，请不要接种疫苗。
在三角肌内注射暴露前预防疫苗。如果暴露前预防需要皮下给药，则通过三角肌给药。在三角肌皮下注射暴露后预防疫苗。
请勿与注射器中的任何其他产品混合。
3剂型和强度
BioThrax是一种注射用混悬剂（0.5毫升剂量），装在5毫升多剂量小瓶中。看见描述(11)成分的完整列表。
4禁忌症
不要将BioThrax用于在接种前一剂BioThrax或疫苗的任何成分（包括铝、苄索氯铵和甲醛）后有过敏或过敏样反应史的个人。[参见描述(11)]
5警告和注意事项
5.1过敏反应
BioThrax出现过急性过敏反应，包括过敏反应。适当的必须提供医疗和监督，以控制接种疫苗后可能出现的过敏反应。[参见禁忌症(4)]
5.2乳胶
药瓶的塞子含有天然橡胶乳胶，可能会对可能有乳胶过敏史的患者造成过敏反应。[参见如何供应/储存和搬运(16)]
5.3怀孕
孕妇接种BioThrax会对胎儿造成伤害。如果在怀孕期间，或如果患者在接种期间怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。权衡接种疫苗的潜在好处和对胎儿的潜在风险。[参见在特定人群中使用(8.1)]
孕妇不应接种炭疽疫苗，除非其潜在益处，疫苗接种已被确定超过对胎儿的潜在风险。一项大型观察性研究的结果，该研究调查了1998年至2004年间接受过炭疽疫苗的美国女军人所生的37，140名婴儿的出生缺陷率显示出生缺陷在妊娠早期暴露的婴儿中略多见(优势比比率= 1.18，95%CI
:0.997，1.41)。在妊娠早期之外接种疫苗，并与未接种疫苗的妇女进行比较.1而与非孕期接种疫苗的妇女所生的婴儿相比，出生缺陷率的增加没有统计学意义，孕妇不应接种炭疽疫苗，除非已经确定接种疫苗的潜在益处大于对胎儿的潜在风险。
5.4炭疽疾病史
炭疽病史可能会增加严重局部不良反应的可能性。
5.5免疫活性改变
如果将BioThrax用于免疫功能低下的人，包括接受免疫抑制治疗的人，免疫反应可能会减弱。
5.6疫苗有效性的局限性
接种BioThrax疫苗可能无法保护所有人。
6不良反应
临床研究中观察到的最常见(≥10%)局部(注射部位)不良反应为压痛、疼痛、红斑、水肿和手臂活动受限。最常见的(≥5%)全身不良反应是肌肉疼痛、头痛和疲劳。
6.1临床试验经验
由于临床试验是在广泛不同的条件下进行的，因此在一种产品的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种产品的临床试验中的不良反应率进行比较，也不能反映临床实践中观察到的不良反应率。
暴露前预防
在一项对大约7，000名纺织工人、实验室工作人员和其他高危人群通过皮下注射15，907剂BioThrax的开放性安全研究中，对局部和全身反应进行了监测。在为期5年的研究过程中，报告了以下局部不良反应:24例（占给药剂量的0.15%）严重局部不良反应（定义为直径大于120 mm的水肿或硬结或伴有明显的手臂活动受限或明显的腋窝淋巴结触痛）、150例（占给药剂量的0.94%）中度局部不良反应（直径大于30 mm但小于120 mm的水肿或硬结）和1，373例（占给药剂量的8.63%）在5年报告期内报告了4例全身不良反应病例（小于给药剂量的0.06%）。据报道，这些反应是短暂的，包括发烧、发冷、恶心和全身疼痛。
在一项随机、双盲、安慰剂对照和活性对照的多中心临床研究中，纳入了1，564名健康受试者。本研究的目的是评估（1）将疫苗给药途径从皮下注射（SC）改为肌肉注射（IM）的效果，以及（2）减少给药次数对BioThrax安全性和免疫原性的影响。研究的给药方案和给药途径见表1。[参见临床研究(14)]
A组（8SC）（N = 259）在第0周、第2周、第4周和第6个月、第12个月、第18个月通过SC给药途径接受BioThrax，随后每年加强2次（美国许可的原始途径/时间表）。A组在本研究中作为活性对照。
B组（8IM）（N = 262）在第0周、第2周、第4周和第6个月、第12个月、第18个月通过IM给药途径接受BioThrax，随后每年加强2次。
C组(COM) (N=782)在第0周、第4周(无第2周给药)和第6个月通过肌内给药途径接受BioThrax，此后采用不同的方案。(C组代表来自3个随机分组[D、E和F组]的数据，组合用于第7个月的分析，因为在第6个月的给药过程中时间表是相同的。)
D组(7IM) (N=256)在第0、4周(无第2周剂量)和第6、12、18个月通过IM给药途径接受BioThrax，随后每年加强2次。
E组(5IM) (N=258)在第0、4周(无第2周剂量)和第6、18个月通过IM给药途径接受BioThrax，随后在第42个月接受1次加强剂量(间隔2年)。
F组(4IM) (N=268)在第0周、第4周(无第2周剂量)和第6个月通过IM给药途径接受BioThrax，随后在第42个月接受1次加强剂量(间隔3年)。
| 表1:评估的疫苗接种时间表和途径 | ||||||||
| 组/路线 | 周 | 月 | ||||||
| 0 | 2 | 4 | 6 | 12 | 18 | 30 | 42 | |
| A组(8SC)a | V | V | V | V | V | V | V | V |
| B组(8IM) | V | V | V | V | V | V | V | V |
| D组(7IM) | V | S | V | V | V | V | V | V |
| E组(5IM) | V | S | V | V | S | V | S | V |
| F组(4IM) | V | S | V | V | S | S | S | V |
| 安慰剂b | S | S | S | S | S | S | S | S |
| SC:皮下；IM:肌内；V:疫苗，S:生理盐水
a主动控制。 b随机分配到对照组的受试者随后被重新随机分配(1:1)以通过IM或SC途径接受盐水。 IM和SC安慰剂组在分析中合并。 |
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要求受试者在前两次剂量后完成14天的疫苗接种后日记卡，并在随后的剂量后完成28天的日记卡，以记录主动和被动的不良反应。还从临床检查中收集不良反应数据，在接种疫苗的队列(N=1563)中，这些检查在每次注射前和注射后15至60分钟、前两次注射后1至3天以及第3至8次注射后28天进行。受试者的平均年龄、性别比例和种族分布在各治疗组之间没有显著差异。平均年龄为39岁(范围从18岁到62岁)。51%的参与者是女性，49%是男性。74%是白人，21%是黑人，5%被归类为“其他”。
在表2显示是否在第1-4剂的临床检查中观察到预期定义的局部和全身引发的不良反应的比率(百分比),以及在第5-8剂的临床检查中观察到的局部和全身引发的不良反应的比率(百分比)。
研究组在每次给药后进行注射部位(局部)不良反应分析。据观察，在24项分析中的23项分析中，与BioThrax SC途径相比，通过IM途径接受BioThrax的组的任何(一项或多项)局部不良反应的发生率(p ≤ 0.05)在临床数据集中按剂量统计显著降低。(这不包括IM组接受安慰剂的剂量。)在通过IM途径给予BioThrax的受试者中，以统计学上显著较低的频率(p ≤ 0.05)出现的个别注射部位不良反应包括发热(在所有分析中)、压痛(在24项分析中的19项)、瘙痒(在24项分析中的22项)、红斑(在所有分析中)、硬结(在所有分析中)、水肿(在24项分析中的20项)和结节(在所有分析中)。然而，就剂量而言，与8SC组相比，每个BioThrax IM组的手臂活动受限发生率相当或更高，在24项分析中有10项观察到统计学上显著更高的发生率(p ≤ 0.05)。与8SC组相比，在每次给药后，BioThrax IM组的任何中度或重度局部不良反应的发生率较低。给药途径不影响全身不良反应的发生，除了肌肉疼痛(大多数剂量后BioThrax IM组的发生率增加)。在每次给药后，BioThrax IM组与8SC组相比，任何中度或重度全身不良反应的发生率没有差异。每次给药后根据不良反应类别报告的严重局部或全身不良反应的参与者比例非常低(一般< 1%)。
总体而言，在BioThrax组中，无论给药途径如何，按剂量计算，女性的局部不良反应发生率高于男性。总体而言，在BioThrax组中，无论给药途径如何，女性的全身不良反应发生率也高于男性。在接受BioThrax的所有研究参与者中，有45–97%的人报告在注射疫苗后立即感觉到短暂的疼痛或烧灼感，这与注射部位疼痛不同。报告频率和事件强度因给药途径和疫苗剂量而异。高达11%的受试者将他们在注射疫苗后立即经历的短暂疼痛或烧灼感评为10分之8或更高。女性参与者通常比男性参与者经历更高的疼痛等级。
6名受试者报告了8起严重不良事件(SAE ),确定可能与使用BioThrax有关:(1)一例全身过敏反应，(2)一例ANA阳性自身免疫性疾病，表现为掌指(MCP)关节中度双侧关节痛，(3)右肩冈上肌腱撕裂，(4)1例双侧假性脑瘤伴双侧椎间盘水肿，(5)1例全身性癫痫发作并住院评估脑积水和内镜下液体脑室造瘘术，(6)1例双侧乳腺导管癌。研究者未确定任何SAE可能或肯定与BioThrax给药有关。严重不良事件的百分比在BioThrax联合组(193/1303或15%)和安慰剂组(38/260或15%)之间相似。
在这项研究中报告了51例妊娠，其中33例发生在接受BioThrax作为受孕前最后一剂的妇女中，18例发生在接受安慰剂作为受孕前最后一剂的妇女中。在受孕前30天内给予BioThrax的妊娠结局（n=5）为3例足月活产儿（包括1例健康足月婴儿轻度右马蹄内翻足畸形）、1例自然流产和1例妊娠早期宫内胎儿死亡。安慰剂组（n=5）的妊娠结局为4例足月活产（包括1例双侧先天性髋关节发育不良）和1例选择性流产。
| 表2:不良反应:门诊第0-3天，按剂量编号征集a | ||||||||||||||||||||||||
| 研究组 | ||||||||||||||||||||||||
| D组
BioThrax 7IM （BioThrax剂量1、3-8） b 周：0-4-26周 月： 12-18-30-42月 |
安慰剂c
控制组 SC/IM （剂量1-8） 周：0-2-4-26周 月： 12-18-30-42月 |
A组
BioThrax 8SC （BioThrax剂量1-8） 周：0-2-4-26周 月： 12-18-30-42月 |
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| 受试者人数（N）d | 256 | 260 | 259 | |||||||||||||||||||||
| 剂量 | 剂量 | 剂量 | ||||||||||||||||||||||
| 1 | 2b | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | |
| % | % | % | % | % | % | % | % | % | % | % | % | % | % | % | % | % | % | % | % | % | % | % | % | |
| 局部不良反应 | ||||||||||||||||||||||||
| 任何局部不良反应 | 60 | 23 | 68 | 68 | 69 | 77 | 76 | 73 | 22 | 22 | 19 | 27 | 25 | 29 | 25 | 18 | 81 | 89 | 80 | 84 | 81 | 84 | 84 | 92 |
| 温暖 | 4 | 1 | 8 | 10 | 11 | 13 | 14 | 19 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 29 | 41 | 32 | 39 | 34 | 40 | 51 | 49 |
| 有点疼 | 46 | 7 | 51 | 47 | 41 | 44 | 44 | 48 | 6 | 8 | 7 | 10 | 6 | 7 | 7 | 4 | 64 | 72 | 48 | 65 | 53 | 57 | 61 | 63 |
| 发痒 | 1 | 0 | 2 | 4 | 7 | 7 | 7 | 10 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 3 | 16 | 23 | 20 | 17 | 22 | 25 | 26 |
| 巨疼 | 16 | 4 | 20 | 15 | 16 | 13 | 16 | 15 | 4 | 2 | 3 | 4 | 4 | 2 | 3 | 2 | 16 | 22 | 12 | 19 | 16 | 14 | 18 | 20 |
| 手臂运动受限 | 14 | 1 | 15 | 11 | 10 | 10 | 15 | 9 | 1 | 0 | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 | 8 | 12 | 5 | 11 | 10 | 5 | 8 | 5 |
| 红斑 | 15 | 10 | 20 | 30 | 35 | 48 | 40 | 37 | 11 | 12 | 7 | 13 | 14 | 17 | 14 | 11 | 53 | 64 | 57 | 65 | 64 | 64 | 68 | 71 |
| 硬化 | 7 | 7 | 12 | 16 | 21 | 23 | 15 | 17 | 1 | 3 | 2 | 3 | 4 | 4 | 3 | 3 | 26 | 35 | 28 | 40 | 38 | 36 | 38 | 35 |
| 水肿 | 5 | 2 | 11 | 20 | 15 | 23 | 30 | 25 | 3 | 4 | 4 | 4 | 4 | 7 | 8 | 5 | 17 | 33 | 31 | 33 | 31 | 35 | 37 | 46 |
| 小瘤 | 3 | 0 | 4 | 5 | 8 | 9 | 6 | 5 | 0 | 2 | 0 | 1 | 2 | 0 | 2 | 0 | 39 | 42 | 36 | 26 | 26 | 23 | 21 | 27 |
| 瘀伤 | 5 | 4 | 5 | 3 | 2 | 4 | 3 | 2 | 4 | 5 | 1 | 4 | 3 | 5 | 5 | 4 | 6 | 7 | 6 | 6 | 3 | 6 | 5 | 6 |
| 存在任何中度/重度局部不良反应e | 5 | 1 | 8 | 7 | 4 | 5 | 6 | 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 7 | 16 | 8 | 13 | 10 | 7 | 12 | 14 |
| 存在任何大的局部不良反应f | 0 | 0 | 0 | 2 | 2 | 4 | 2 | 2 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 4 | 2 | 1 | 2 | 2 | 4 |
| 全身不良反应 | ||||||||||||||||||||||||
| 任何全身不良反应 | 18 | 12 | 24 | 19 | 15 | 19 | 10 | 9 | 10 | 10 | 13 | 11 | 13 | 8 | 13 | 4 | 16 | 20 | 18 | 21 | 18 | 14 | 20 | 17 |
| 乏力 | 9 | 4 | 12 | 10 | 9 | 11 | 4 | 6 | 5 | 4 | 7 | 7 | 8 | 5 | 10 | 3 | 9 | 12 | 8 | 12 | 12 | 10 | 10 | 13 |
| 肌肉疼痛 | 8 | 4 | 13 | 6 | 5 | 5 | 3 | 5 | 2 | 2 | 3 | 4 | 5 | 3 | 1 | 1 | 5 | 8 | 4 | 5 | 4 | 3 | 9 | 5 |
| 头痛 | 6 | 6 | 9 | 7 | 8 | 8 | 5 | 4 | 4 | 6 | 5 | 4 | 7 | 4 | 6 | 1 | 7 | 9 | 8 | 11 | 7 | 5 | 9 | 2 |
| 发烧>100.4℉ | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 触痛性/疼痛性腋窝淋巴结病 | 0 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 1 | 2 | 1 | 1 | 0 | 1 | 0 |
| 存在任何
中度/重度全身不良反应g |
2 | 2 | 6 | 3 | 3 | 5 | 4 | 3 | 1 | 2 | 2 | 1 | 3 | 1 | 2 | 1 | 2 | 5 | 4 | 3 | 3 | 2 | 3 | 2 |
| a对意向性治疗人群数据进行的每剂量统计评估。在每次注射后15-60分钟和1-3天以及下次计划注射前进行评估。
b受试者接受第2周剂量的盐水（而非BioThrax）。7IM组的安慰剂剂量数据用斜体表示。 c将两个盐水组（SC和IM）合并。 d n是每个治疗组的最高数量（至少接受一剂）；分母（N）随着剂量数的变化而变化，原因是随着时间的推移而损耗. e中度=引起不适并干扰正常的日常活动；重度=丧失能力，完全无法进行正常的日常活动。这是基于局部不良事件类别:温暖、压痛、瘙痒、疼痛和手臂活动受限。 f大=出现最大直径大于120 mm的硬结、红斑、水肿、结节和瘀伤。 g中度=引起不适并干扰正常的日常活动；重度=丧失能力，完全无法进行正常的日常活动。这是基于疲劳、肌肉疼痛、头痛和发热的全身不良事件类别。 |
||||||||||||||||||||||||
与安慰剂组（P组）相比，BioThrax组（IM组和SC组）从第0天到第43个月观察到的主动和被动不良反应的发生频率更高（至少高5%）:头痛（IM组70.4%，SC组78.4%，P组68.1%）；肌痛（72%肌痛，76.1%肌痛，50%肌痛）；和疲劳（70.1% IM，76.8% SC，60.8% P）。
暴露后预防
一项3期、开放标签、非对照、多中心研究评估了200名健康成年受试者的三剂暴露后预防BioThrax方案（第0、2和4周）。每次接种疫苗后7天报告的最常见的不良反应包括局部反应，包括肿块、压痛和红斑症状。最常见的诱发全身反应包括疲劳、头痛和肌痛。在报告局部和全身刺激反应的受试者中，≥ 98%的受试者需要最少或不需要治疗，对受试者的日常活动几乎没有影响。至少注射一剂后至第三剂后100天内报告的最常见的（>2.0%）主动相关不良反应为:头痛（4.0%）、疲劳（3.5%）、皮肤色素沉着过度（3.5%）、关节活动范围减小（2.5%）、肌痛（2.5%）。没有死亡报告，报告的两起SAE均不被认为与疫苗接种有关。没有报告怀孕或受试者因不良事件退出研究。
6.2上市后体验
以下为自发报告的不良事件。由于这些事件是由不确定规模的人群自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或建立与药物暴露的因果关系。以下包括的报告是根据以下一个或多个因素列出的:（1）事件的严重性，（2）报告的数量，或（3）与药物因果关系的强度。
•血液和淋巴系统疾病
淋巴结病
•胃肠疾病
恶心
•免疫系统疾病
过敏反应（包括过敏反应、血管性水肿、皮疹、荨麻疹、瘙痒、多形红斑、过敏样反应和史蒂文斯-约翰逊综合征）
•神经系统疾病
感觉异常晕厥、头晕、震颤、尺神经病变
•肌肉骨骼、结缔组织和骨骼疾病
关节痛、关节病、肌痛、横纹肌溶解、脱发
•全身疾病和给药部位条件
不适、疼痛、蜂窝组织炎、流感样症状
•精神疾病
失眠
•皮肤和皮下疾病
瘙痒、皮疹、荨麻疹
•血管疾病
弗拉辛
还收到了定义为慢性症状的多系统疾病的罕见报告，这些症状至少涉及以下三类中的两类:疲劳、情绪认知和肌肉骨骼系统。
7药物相互作用
7.1环丙沙星
通过炭疽致死毒素中和试验测定，人体受试者同时口服0.5 mL BioThrax SC和口服环丙沙星不会改变环丙沙星的药代动力学或BioThrax的免疫原性。[参见临床研究(14.3)]
7.2与其他疫苗同时给药
尚未评估BioThrax与其他已获许可的疫苗同时给药的安全性和有效性。
BioThrax不应与任何其他疫苗在同一注射器或小瓶中混合。如果BioThrax与另一种注射疫苗同时注射，则应在不同的注射部位注射疫苗。
7.3免疫抑制疗法
免疫抑制疗法，包括化疗、皮质类固醇（超过2周的高剂量使用）和放疗可能会降低BioThrax的反应。
8在特定人群中使用
8.1怀孕
妊娠类别D .【参见警告和注意事项(5.3)]
鼓励医疗保健从业人员致电1-619-553-9255，在Emergent的疫苗接种妊娠登记处登记怀孕期间接受BioThrax的妇女。
男性生育能力:在体外受精诊所进行了一项回顾性研究，以评估BioThrax是否会影响男性的生殖功能。这项研究比较了254名接受BioThrax治疗的男性患者和791名未接受BioThrax治疗的男性患者的精液参数、胚胎质量和妊娠结局.2之前接受BioThrax并不影响精液参数（包括浓度、活力和形态），受精率、胚胎质量或临床妊娠率。
8.3哺乳母亲
尚不清楚BioThrax是否会在母乳中排泄。由于许多药物会在母乳中排泄，因此哺乳妇女使用BioThrax时应小心谨慎。
8.4儿科使用
BioThrax在儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
8.5老年用药
BioThrax尚未被批准用于65岁以上的患者。
11描述
BioThrax（吸附炭疽疫苗）是一种无菌的乳白色混悬液，用于肌肉或皮下注射，由一种无毒、无包膜菌株的微需氧培养物的无细胞滤液制成炭疽杆菌。生产培养物在由氨基酸、维生素、无机盐和糖的混合物组成的化学成分确定的无蛋白质培养基中生长。由无菌滤液培养液制备的最终产品含有蛋白质，包括生长期释放的83kDa保护性抗原（PA）蛋白不含死细菌或活细菌。最终产品含有1.2毫克/毫升的铝，以氢氧化铝形式加入0.85%氯化钠中。最终产品被配制成含有25微克/毫升苄索氯铵和100微克/毫升甲醛，作为防腐剂添加。
12临床药理学
12.1作用机制
炭疽是一种由革兰氏阳性产芽孢细菌引起的人畜共患疾病炭疽杆菌。BioThrax诱导产生抗PA的抗体，可能通过中和细胞毒性致死毒素和水肿毒素的活性来发挥保护作用。炭疽杆菌3.炭疽杆菌除PA以外的蛋白质可能存在于BioThrax中，但它们的保护作用尚未确定。
13非临床毒理学
在一项使用怀孕兔子进行的发育毒性研究中，评估了BioThrax对胚胎-胎儿和断奶前发育的影响。一组兔子在怀孕前和器官形成期间（怀孕第7天）服用BioThrax两次。第二组兔子在怀孕前和怀孕第17天服用BioThrax两次。BioThrax以0.5毫升/只兔子/次的剂量通过肌肉注射给药。未观察到对交配、生育、怀孕、分娩、哺乳、胚胎-胎儿或断奶前发育的不利影响。在这项研究中没有发现与疫苗相关的胎儿畸形或其他致畸证据。
13.2动物药理学
由于用炭疽进行对照临床试验不可行或不符合伦理，因此BioThrax在暴露后环境中的功效是基于动物研究的。暴露前预防动物模型用于推导保护性抗体阈值，以连接动物疗效和人类免疫原性数据并预测人类疗效。
在兔子和非人灵长类动物（NHPs）中进行了关键功效动物研究。动物间隔四周接受两次肌内注射疫苗，使用系列稀释的BioThrax，并在研究第70天使用雾化药物进行致命攻击B.炭疽病目标剂量超过50%致死剂量200倍的孢子。在通过炭疽致死毒素中和抗体（TNA）测定进行免疫应答分析之前的不同时间点收集血清样品。攻击前血清TNA水平与生存率的关系
被评估。逻辑回归分析表明，70%的存活概率与兔子的TNA NF50（50%中和因子）水平0.56和NHPs的0.29相关。
在两项暴露后动物模型研究中，研究了与单独使用抗菌药物治疗相比，BioThrax在停止暴露后抗菌药物治疗后提高存活率的能力。在这些研究中，通过雾化吸入对兔子进行攻击B.炭疽病孢子，随后在暴露后6- 12小时通过口服管饲法给予左氧氟沙星治疗7天，间隔一周进行或不进行两次BioThrax肌肉注射。接受抗微生物治疗和疫苗接种的动物存活率在70-100%之间，并以疫苗剂量依赖的方式增加。相比之下，仅在第一项和第二项研究中接受抗菌治疗的动物中分别观察到44%和23%的存活率（分别为p《0.0006和p《0.004）。[参见临床研究(14.2)]
14项临床研究
14.1暴露前预防
从1955年到1959年进行了一项对照现场研究，该研究使用了20世纪50年代开发的早期版本的保护性抗原炭疽疫苗，由马里兰州弗雷德里克德特里克堡美国陆军化学兵团的G. G. Wright和同事提供，该疫苗由来自需氧培养物的硫酸铝钾沉淀的无细胞滤液组成4。这项研究包括1249名工人[379名接受炭疽疫苗，414名接受安慰剂，116名接受不完全接种(疫苗或安慰剂)，340名在观察组(未治疗)]在美国东北部加工进口动物皮革的四个工厂。炭疽疫苗在0、2、4周、6、12、18个月时进行皮下注射。在接种疫苗之前，这些工厂中人类炭疽病例(皮肤炭疽和吸入炭疽)的年平均数量为每100名员工1.2例。在试验过程中，四家工厂报告了26例炭疽病例，其中5例为吸入性，21例为皮肤性。在5例吸入病例(其中4例死亡)中，2例接受安慰剂，3例在观察组。在21例皮肤病例中，15例接受安慰剂，3例在观察组，3例接受炭疽疫苗。在疫苗组的这三个病例中，一个病例发生在计划的第三剂给药前，一个病例发生在个体接受计划的6剂给药的第三剂(但没有后续剂量)后13个月，一个病例发生在接受计划的第四剂疫苗前。无论接触途径或临床表现如何，疫苗预防所有类型炭疽疾病的计算功效为92.5%(较低95%CI
(CI) = 65%)。
1962年至1974年间，美国疾病控制和预防中心(CDC)收集了美国工厂工人或工厂附近居民的炭疽病发病监测数据.5,6。在此期间，个人接受BioThrax或上述实地试验中使用的早期保护性抗原炭疽疫苗。在报告的27例炭疽病例中，24例发生在未接种疫苗的个体中。在接种疫苗的个体中，一个病例发生在该个体被给予一剂炭疽疫苗之后，两个病例发生在该个体被给予两剂炭疽疫苗之后。对于接种了至少三剂最初许可的六剂系列炭疽疫苗的个人，没有记录在案的炭疽病例。
在2002年至2007年期间，进行了一项前瞻性双盲、随机、安慰剂对照和活性对照研究，以评估将SC给药途径改为IM给药途径以及减少给药次数对安全性和免疫原性的影响。这项研究招募了1564名年龄在18岁至61岁之间的健康平民男性和女性。共有1，563名受试者接受了至少一剂药物(一名受试者在首次注射前撤回了同意书)。受试者被随机分为六组。看见表1。
使用酶联免疫吸附试验(ELISA)，在第8周和第7、13、19、31和43个月的时间点测量针对炭疽保护性抗原(PA)的免疫球蛋白G (IgG)抗体。三个主要的免疫原性终点是:(1)几何平均浓度(GMC) (mcg/mL)，(2)几何平均滴度(GMT)，和(3)抗PA抗体滴度从基线上升4倍的百分比。
基于GMCs和GMTs比率以及抗体滴度4倍上升率差异的比较的非劣效性标准定义如下:
平均抗体浓度比:当95%置信限的上限< 1.5时，达到非劣效性
平均抗体效价比:当95%置信限的上限< 1.5时，达到非劣效性
抗体滴度上升4倍:当95%置信限的上限< 0.10时，达到非劣效性
为了比较最初许可的6剂量SC方案(0、2、4周和6、12和18个月)与3剂量IM主要系列(0、1和6个月)，对所有三个主要免疫原性终点进行了非劣效性分析。该评估比较了
C组在第7个月（COM，其中COM被组合，如6.1中所述）到A组（TRT-8SC，其中TRT被治疗）和B组（TRT-8IM）在第19个月的免疫应答。所有分析都证明了非劣效性（参见表3）。这些结果支持在第0个月、第1个月和第6个月肌注3剂BioThrax初级系列，然后在第12个月和第18个月加强剂量，此后间隔1年以保持保护性免疫。
A组（TRT-8SC）在第0、2、4周和6个月初次SC系列注射后第7个月的抗体水平不低于第13和19个月的抗体水平，随后在第12和18个月进行SC加强注射（参见表3）。这些结果支持在第0周、第2周、第4周和第6个月进行4剂量的BioThrax初级SC系列给药，然后在该系列开始后的第12个月和第18个月进行加强剂量给药，此后间隔1年以保持保护性免疫。
延迟或遗漏剂量的补充给药
在12、18和30个月时未接受加强剂量的受试者中，在6个月时肌肉注射第三剂BioThrax后，PA抗体水平随时间下降（F组；4IM0、1、6和42个月）。在没有加强剂量的情况下，不知道这些个体在12个月到42个月接受加强剂量之间是否得到充分保护。在42个月时注射一剂BioThrax后一个月，F组的免疫应答满足所有三个主要免疫原性终点相对于A组的非劣效性标准（8SC）（参见表3）。在完成第0、1和6个月的三剂一次注射后的42个月内接受单次加强剂量注射的患者中，进一步肌肉加强剂量的最佳方案尚不清楚。
| 表3:主要免疫原性终点（根据方案）a | |||||||
| 第4周 | 第8周 | 第7个月 | 第13个月 | 第19个月 | 第31个月 | 第43个月 | |
| 抗PA特异性IgG GMC，微克/毫升 | |||||||
| n
GMC 95%CI |
n
GMC 95%CI |
n
GMC 95%CI |
n
GMC 95%CI |
n
GMC 95%CI |
n
GMC 95%CI |
n
GMC 95%CI |
|
| TRT-8SC
A组 |
242
49.72 (43.32,57.06) |
235
94.29 (82.08,108.31) |
219
201.14 (174.71,231.56) |
203
201.67 (174.77,232.71) |
190
193.45 (167.29,223.69) |
167
250.07 (215.38,290.34) |
144
216.83 (185.80,253.05) |
| TRT-7IMb
D组 |
723
2.63 (2.39,2.89) |
698
46.39 (42.18,51.01) |
636
206.09 (187.14,226.96) |
203
229.86 (203.20,260.02) |
192
204.95 (180.82,232.29) |
169
263.13 (231.09,299.61) |
139
254.80 (222.03,292.40) |
| TRT-5b
E组 |
399
28.64 (25.79,31.81) |
174
293.60 (258.30,333.73) |
153
33.68 (29.48,38.48) |
141
310.02 (270.49,355.33) |
|||
| TRT-4b
F组 |
193
13.71 (12.11,15.53) |
179
7.80 (6.87,8.86) |
157
433.20 (379.58,494.40) |
||||
| 抗PA特异性IgG GMT | |||||||
| n
GMT 95%CI |
n
GMT 95%CI |
n
GMT 95%CI |
n
GMT 95%CI |
n
GMT 95%CI |
n
GMT 95%CI |
n
GMT 95%CI |
|
| TRT-8SC
A组 |
242
565.16 (492.57,648.45) |
235
1048.50 (913.05,1204.05) |
219
2211.94 (1921.78,2545.90) |
203
2184.59 (1893.62,2520.26) |
190
2080.89 (1799.87,2405.79) |
167
2677.97 (2306.82,3108.83) |
144
2282.36 (1955.79,2663.45) |
| TRT-7IMb
D组 |
723
36.61 (33.32,40.23) |
698
514.57 (468.08,565.68) |
636
2257.09 (2050.12,2484.94) |
203
2546.81 (2251.11,2881.35) |
192
2254.56 (1988.85,2555.75) |
169
2867.88 (2518.14,3266.19) |
139
2760.35 (2404.66,3168.64) |
| TRT-5b
E组 |
399
296.08 (266.67,328.74) |
174
3167.26 (2785.88,3600.85) |
153
348.89 (305.33,398.66) |
141
3286.41 (2866.50,3767.83) |
|||
| TRT-4b
F组 |
193
135.30 (119.44,153.26) |
179
79.63 (70.10,90.44) |
157
4683.79 (4102.99,5346.80) |
||||
| 4倍升高 | |||||||
| n
4倍升高 95%CI |
n
4倍升高 95%CI |
n
4倍升高 95%CI |
n
4倍升高 95%CI |
n
4倍升高 95%CI |
n
4倍升高 95%CI |
n
4倍升高 95%CI |
|
| TRT-8SC
A组 |
242
80.99 (75.47,85.73) |
235
94.89 (91.25,97.33) |
219
98.63 (96.05,99.72) |
203
99.51 (97.29,99.99) |
190
98.95 (96.25,99.87) |
167
100.00 (97.82,100.00) |
144
100.00 (97.47,100.00) |
| TRT-7IMb
D组 |
723
4.15 (2.82,5.87) |
698
78.80 (75.57,81.77) |
636
97.80 (96.33,98.79) |
203
100.00 (98.20,100.00) |
192
98.96 (96.29,99.87) |
169
100.00 (97.84,100.00) |
139
100.00 (97.38,100.00) |
| TRT-5b
E组 |
399
60.40 (55.41,65.23) |
174
99.43 (96.84,99.99) |
153
63.40 (55.24,71.03) |
141
99.29 (96.11,99.98) |
|||
| TRT-4b
F组 |
193
37.82 (30.96,45.07) |
179
22.35 (16.47,29.16) |
157
99.36 (96.50,99.98) |
||||
| a CI:置信区间；
根据方案（ATP）:【NCT 00119067】要在特定时间点纳入ATP人群，参与者必须:（a）在该时间点接受了所有注射，（b）在方案定义的窗口内接受了这些注射，（c）根据受试者分配的研究组通过正确的途径接受了正确的药物给药，（d）接受了正确的注射量。0.3毫升或更大的注射量被视为有效。 b在研究的第7个月，TRT-7IM、-5IM和-4IM组合并为TRT-COM组（合并），GMC:几何平均浓度。几何平均滴度。IM:肌肉注射；皮下注射，TRT:治疗。 |
|||||||
14.2暴露后预防
基于兔子模型得出的TNA阈值【参见非临床毒理学(13.2)】，进行了一项关键的临床研究，以评估健康成人在0、2和4周接受3剂BioThrax暴露后皮下给药方案的免疫原性和安全性。招募了200名受试者，并对他们进行了128天的跟踪调查。主要目的是在完成三次BioThrax SC剂量后使用TNA评估免疫原性。主要免疫原性终点是第三次疫苗接种5周后第63天TNA NF50阈值≥0.56的受试者比例。如果达到TNA NF50阈值的人类受试者比例的双侧95%CI 下限≥ 40%，则断定成功。
总体而言，在pivotal研究中，71.2%的受试者在第63天达到了NF50值≥0.56。95%可信区间的下限为64.1%。(参见表4.)
在一项独立的关键临床研究分析中，使用与NHPs中70%存活率相关的阈值，93.5%的受试者在第63天达到NF50值≥0.29（表4）。95%CI的下限为88.9%（表4）。人类免疫原性数据与HP研究的衔接支持了人类免疫原性的初步分析兔子存活率的阈值数据。[参见非临床毒理学(13.2)]
| 表4:达到TNA NF50阈值的受试者比例a 在关键的临床研究（PP人群b) | ||||||||
| 动物模型 | 时间点人/动物 | n | 人
GMT TNA NF50 （SD） |
动物
GMT TNA NF50 阈值c |
满足阈值的研究对象数量 | 达到阈值的受试者比例（%）d | ||
| 点估计(%) | 95%CI
（%） |
|||||||
| x下限 | 上限 | |||||||
| 兔子 | 第63天/第69天 | 184 | 0.86
(2.09) |
0.56 | 131 | 71.2 | 64.1 | 77.6 |
| 非人灵长类动物f | 第63天/第70天 | 184 | 0.86
(2.09) |
0.29 | 172 | 93.5 | 88.9 | 96.6 |
| CI =置信区间；NF50 = 50%中和因子；PP =根据协议；SD =标准偏差；TNA =毒素中和抗体。注:样本量（N）和百分比分母均基于在指定日期符合PP标准的受试者人数。
a TNA NF50阈值定义为动物攻击研究中与70%存活率相关的TNA NF50值。 b人体数据来自关键临床研究（NCT01491607）。 c用对数10转换的TNA NF50值作为预测值，存活率作为反应值的逻辑回归模型用于推导兔和非人灵长类动物分别与70%存活率相关的TNA NF50阈值。 d95%CI 用精确（克洛普-皮尔逊）法计算。 e在兔子模型中，在第63天达到TNANF50反应并在第69天达到或超过TNA NF50阈值的受试者比例构成主要免疫原性终点。 f第63天的人类TNA NF50反应与第70天的NHP TNA NF50阈值的比较被定义为免疫原性终点，并支持将人类免疫原性数据与兔子存活率联系起来。 |
||||||||
14.3同时使用暴露后预防疫苗和抗菌素的不干扰
进行了一项开放性研究，以评估0.5mL BioThraxSC在0、2和4周时对健康成年男性和女性受试者（N=154）的环丙沙星药代动力学的潜在影响。它还评估了环丙沙星在最后一剂BioThrax后两周对BioThrax免疫原性的潜在影响。
通过炭疽致死毒素中和试验测定，人体受试者同时口服0.5 mL BioThrax SC和口服环丙沙星不会改变环丙沙星的药代动力学或BioThrax的免疫原性。
15 参考文献
1.瑞恩马，史密斯TC，塞维克CJ，洪纳WK，洛奇RA，摩尔CA，埃里克森JD。2008.妊娠期接种炭疽疫苗妇女所生婴儿的出生缺陷。美国流行病杂志，168:434-442。
2.凯瑟里诺·WH，列维·A·卡奥·TC，莱昂德尔斯·议员，麦基比·J·塞加斯·JH。2005.这 炭疽疫苗不影响男性军人夫妇的精液参数、胚胎质量或妊娠结局。生育和不育， 83:480-483
3.布拉克曼P，弗里兰德A，格拉本斯坦J. 2008。炭疽疫苗。《疫苗>，第五版，Plotkin，S.A.: Orenstein W.A .和Offit P.A .（编辑。),111- 126
4.布拉克曼，PS，黄金H，普洛特金SA，费凯蒂FR，韦林M，英格拉哈姆NR。1962.人类炭疽疫苗的现场评估。阿米尔。公共卫生杂志，52:632-645。
5.美国食品药品监督管理局，2005年，生物制品；细菌疫苗和类毒素；实施疗效审查；吸附炭疽疫苗；最终命令。FDA联邦注册2005；70(242): 75180-75198.
6.美国食品药品监督管理局。生物制品；细菌疫苗和类毒素；实施疗效审查。联邦公报（1985年12月13日），50(240):51002-51117.
16如何供应/储存和搬运
BioThrax装在5毫升多剂量小瓶中，内含10个0.5毫升剂量。
NDC 64678-211-05（小瓶）、64678-211-01（纸盒）
储存在2℃至8℃（36℉至46℉）的环境中。不要冻结。不要在标签上印刷的过期日期后使用BioThrax。
药瓶的塞子含有天然橡胶乳胶，可能会导致对乳胶敏感的人出现过敏反应。
17患者咨询信息
参见FDA批准的患者标签（患者信息）。
告知妇女对胎儿的潜在风险。鼓励在怀孕期间接触BioThrax的妇女告知其医疗保健提供者，并在怀孕登记处注册BioThrax（炭疽）疫苗（电话:1-619-553-9255）。[参见警告和注意事项(5.3)和在特定人群中使用(8.1)]
告知患者接种BioThrax疫苗的益处和风险。
指导患者向其医疗保健提供者报告任何严重的不良反应。
制造商:
兰辛有限责任公司紧急生物防御行动
密歇根州兰辛市48906
美国许可证号1755
BioThrax是紧急生物防御行动兰辛有限责任公司的注册商标
给病人的信息
BioThrax（吸附炭疽疫苗）
在注射前，请仔细阅读患者信息摘要。本总结不能代替与您的医务人员讨论BioThrax。如果您有任何疑问或想了解更多信息，请咨询您的医务人员。
什么是BioThrax？
•BioThrax是美国食品和药物管理局许可的一种疫苗，用于预防18至65岁人群的炭疽疾病:
o它可以在接触炭疽之前使用，以保护感染该疾病的高危人群。
o它可以在接触炭疽后与抗生素一起使用，以防止人们感染该疾病。
•BioThrax可能无法保护所有接种疫苗的人。
•仅在动物身上研究了接触炭疽后注射BioThrax的效果。它尚未在人体中进行研究，因为没有足够多的人自然感染这种疾病，而且故意让人们接触炭疽以了解BioThrax的效果是不道德的。
•在健康成人中研究了BioThrax的安全性。
哪些人不应感染BioThrax？
如果您对疫苗的任何成分（包括氢氧化铝、苄索氯铵和甲醛）有严重过敏反应史，或者之前接种过BioThrax后出现严重反应，则不应接种BioThrax。
在使用BioThrax之前，我应该告诉我的医务人员什么？
•如果你可能怀孕了，计划很快怀孕，或者正在哺乳婴儿。
•关于您服用的药物，包括非处方药和补充剂。
•关于您的免疫问题，包括类固醇治疗和癌症治疗。
•关于凝血问题或是否服用“血液稀释剂”
•如果你对乳胶过敏。
如果我发现我在感染BioThrax时已经怀孕了怎么办？
•告知您的医务人员
•如果符合条件，您可以在妊娠登记处（电话:1-619-553-9255）登记接种BioThrax（炭疽）疫苗
BioThrax是如何给出的？
BioThrax是在你的手臂上打一针。
注射完第一针后，您应该按照医疗保健提供者给您的时间表再来注射下一针。重要的是你要打好所有的预防针以得到最好的保护。
如果您因为可能接触过炭疽而感染了BioThrax，那么您还需要服用抗生素60天，这一点很重要。
BioThrax可能或合理可能的副作用是什么？
BioThrax最常见的副作用是:
•疼痛、触痛、发红、瘀伤或移动打针手臂时出现问题
•肌肉疼痛
•头痛
•乏力
•不省人事
将您担心的任何副作用告知您的医务人员。您的医务人员可以向您提供医务人员可用的副作用的完整列表。
您可以向报告副作用致电1-800-822-7967联系FDA或者去www.vaers.hhs.gov网站。您也可以通过1-877-246-8472或productsafety@ebsi.com直接向紧急生物解决方案报告副作用。
BioThrax的成分是什么？
BioThrax不含活细菌。BioThrax含有非传染性蛋白质、氢氧化铝、氯化苯和甲醛（作为防腐剂）。
瓶塞含有天然橡胶乳胶。
由紧急生物防御行动兰辛有限责任公司制造
美国密歇根州兰辛市48906
牌照号1755
