摘要
背景
在一项 1 期试验中，皮下注射单克隆抗体 L9LS 可保护成人免受受控恶性疟原虫感染。皮下注射单克隆抗体是否能保护儿童免受恶性疟原虫感染尚不清楚。
方法
我们在马里进行了一项 2 期试验，以评估 6 至 10 岁儿童在 6 个月的疟疾病季内皮下注射 L9LS 的安全性和有效性。在试验的A部分，对成人进行了三个剂量水平的安全性评估，然后在儿童中评估了两个剂量水平的安全性。在试验的B部分中，儿童以1：1：1的比例被随机分配接受150毫克L9LS、300毫克L9LS或安慰剂。在事件发生时间分析中评估的主要疗效终点是第一次恶性疟原虫感染，在至少每 2 周进行一次血涂片检查时检测到，持续 24 周。次要疗效终点是临床疟疾的首次发作，如事件发生时间分析所评估的那样。
结果
在试验的剂量递增部分（A部分）中没有发现安全问题。在 B 部分中，225 名儿童接受了随机分组，每组 75 名儿童。B部分未发现安全问题。 恶性疟原虫感染发生在150mg组的36名受试者（48%）中，30名受试者（40%）发生在安慰剂组中，61名受试者（81%）发生在安慰剂组中。与安慰剂相比，L9LS对恶性疟原虫感染的疗效为150mg剂量的66%（校正置信区间[95%CI]，45-79），300mg剂量的剂量为70%（校正的95%CI，50-82）（两种比较均为P<0.001）。150 mg剂量对临床疟疾的疗效为67%（校正的95%CI，39-82），300 mg剂量的疗效为77%（校正的95%CI，55-89）（两种比较均为P<0.001）。
结论
在6个月内，对儿童皮下注射L9LS可预防恶性疟原虫感染和临床疟疾。
（由美国国家过敏和传染病研究所资助;ClinicalTrials.gov 编号为NCT05304611。
恶性疟原虫每年导致60多万人死于疟疾，其中大多数是非洲儿童。1尽管蚊虫控制措施、化学预防和病例管理得到广泛使用，但近年来在降低疟疾死亡率方面进展甚微。1随着抗疟药物耐药性的增加，这一趋势可能会恶化2,3和杀虫剂。4因此，需要制定新的干预措施来降低疟疾死亡率。
2021 年，世界卫生组织 （WHO） 推荐将 RTS，S/AS01 疫苗用于儿童5;在4年的时间里，四剂疫苗对5至17个月大儿童的疟疾有36%的效力。6世卫组织最近还批准了用于儿童的R21/Matrix-M疫苗。7在4至6个月的疟疾病季期间，每月季节性疟疾化学预防是标准护理的地区，R21/Matrix-M疫苗的三剂方案在5至36个月大的儿童中，在12个月内有75%的效力，12个月后需要加强接种以维持疗效。8当季节性接种时，RTS、S/AS01 和 R21/Matrix-M 疫苗具有相似的疗效。9,10
世卫组织还建议对高危人群进行疟疾化学预防，例如婴幼儿、出院后有致命疟疾风险的严重贫血儿童和孕妇。1,11,12虽然疟疾化学预防对儿童和孕妇是安全有效的，11-13通过频繁给药的方案实现高水平的覆盖率具有挑战性。14新药，包括单克隆抗体，可在单剂接种后长达6个月内预防疟疾，可能会提高这些脆弱人群的预防覆盖率。
在马里一项涉及成人的 2 期试验中，静脉输注 CIS43LS，这是一种半衰期延长的单克隆抗体，靶向恶性疟原虫环孢子蛋白 （PfCSP） 上保守的连接表位，剂量为每公斤体重 10 毫克或每公斤 40 毫克。在为期 6 个月的疟疾病季中，这种单克隆抗体在每公斤 10 毫克和 40 毫克的剂量下对恶性疟原虫感染的保护效力分别为 75.0% 和 88.2%。15
这些结果之后是L9LS的开发，L9LS是一种半衰期延长的单克隆抗体，靶向另一种高度保守的连接PfCSP表位，该表位在临床前模型中比CIS43LS更有效。16在一项 1 期试验中，L9LS 保护成人免受受控疟疾感染，包括接受 L9LS 的五名成年人中的四名，皮下注射剂量为每公斤 5 毫克。17在这里，我们报告了在马里进行的一项 2 期试验的结果，该试验旨在评估 6 至 10 岁健康儿童在 6 个月的疟疾季节皮下注射 L9LS 对恶性疟原虫感染的安全性和有效性。
方法
试验目标、受试者和监督
我们在马里的Kalifabougou和Torodo进行了这项试验，恶性疟原虫是地方性的，从7月到12月传播。18符合条件的受试者包括 18 至 55 岁的健康成年人和 6 至 10 岁的健康儿童。纳入和排除标准的详细信息见补充附录，本文全文见 NEJM.org，试验方案见 NEJM.org。试验临床医生居住在两个试验地点，并随时可以照顾生病的受试者。
该试验是根据国际协调理事会的良好临床实践指南和马里法规进行的。美国食品和药物管理局审查了研究性新药申请（编号160213）中的试验方案。该试验由美国国家过敏和传染病研究所赞助。该协议和知情同意书已获得马里巴马科巴马科科学、技术和技术大学医学和口腔医学学院和药学院伦理委员会以及马里监管机构的批准。已获得社区许可，19并从所有成年人和儿童的所有父母或监护人那里获得书面知情同意书。数据和安全监测委员会审查了试验方案和同意书，审查了不良事件，并在达到试验A部分的主要安全终点后和B部分开始之前进行了中期安全审查。作者保证数据的准确性和完整性以及试验对方案的保真度。
试用产品
L9LS 是一种人 IgG1 单克隆抗体，根据现行药品生产质量管理规范，通过在重组中国仓鼠卵巢细胞系中表达细胞培养而生产。16,17流程和分析方法在疫苗研究中心的疫苗生产计划中开发，并转移到疫苗临床材料计划（根据与Leidos生物医学研究的合同运营）根据现行的良好生产规范进行生产。将L9LS以150mg/mL的浓度放入缓冲制剂的小瓶中。
试验程序
年龄递减和剂量递增试验（A 部分）
对于 A 部分，我们预先指定 18 名成年人将以开放标签方式接受 L9LS，剂量为 300 mg 或 600 mg，皮下给药，或每公斤体重 20 mg，静脉内给药;每组包括 6 名受试者。从最低剂量组（皮下注射 300 mg 组）开始给药，一旦参与者在注射后达到第 7 天，如果没有出现安全问题，则在随后的剂量水平开始给药。
在最高剂量组（静脉内接受剂量的组）中的最后一个成年参与者在输注后第 7 天后，18 名儿童被随机分配（以 1：1 的比例）接受 150 mg L9LS 或生理盐水安慰剂，皮下给药。如果该组中的所有参与者在注射后达到第 7 天后没有出现安全问题，则另外 18 名儿童接受随机分组（以 1：1 的比例）接受 300 mg L9LS 或安慰剂，皮下给药。在A部分中，根据体重进行分层，对所有36名儿童（26至30公斤，20至25公斤或15至19公斤，每层12名参与者，如预定）。
受试者和试验组成员不知道试验组的任务;只有试验药剂师知道这些任务。有关管理程序的详情载于补充附录。成人在第 1、3、7、14、21 和 28 天进行安全随访，然后在给药后每月一次至第 28 周随访，儿童在第 1、3、7、14、21 和 28 天随访，然后在给药后每 2 周至 28 周随访一次。
在试验的 A 部分和 B 部分，在给药 L9LS 或安慰剂后 7 天内记录了所征求的局部和全身不良事件的数据，并收集了 14 天的实验室评估。在A部分和B部分，收集了试验期间未经请求的不良事件（包括严重不良事件）的数据。所有不良事件均随访至消退，因果关系由试验临床医生确定。在最高剂量组（接受 300 毫克剂量的组）的最后一名儿科参与者达到安全随访的第 7 天后，在 B 部分开始入组之前进行了中期安全性评估。
随机、安慰剂对照试验（B 部分）
通过分组随机化随机分配（以 1：1：1 的比例）儿童接受 150 mg L9LS、300 mg L9LS 或生理盐水安慰剂。L9LS或安慰剂皮下给药。根据体重（26 至 30 公斤、20 至 25 公斤或 15 至 19 公斤，每层 75 名参与者）进行随机分层。只有试验药剂师知道小组分配。参与者接受 L9LS 或安慰剂（第 0 天），并在第 1、3、7、14、21 和 28 天以及此后每 2 周至 24 周进行随访。初步评估包括体格检查和通过血涂片显微镜检查来检测恶性疟原虫（见补充附录）。
主要疗效终点是恶性疟原虫血期感染（无论是否存在症状），这是通过对在预定试验访视和计划外疾病访视期间至少每 2 周获得的厚血涂片样本进行显微镜检查来检测的。除非存在疟疾的体征或症状，否则在获得血涂片时不会读取血涂片。
在计划内和计划外就诊期间检测到临床疟疾（次要疗效终点）。临床疟的第一个定义（定义 1）是体温至少为 37.5°C 或过去 24 小时内有发热史，恶性疟原虫无性寄生虫血症每立方毫米超过 5000 只寄生虫;临床疟疾的第二个定义（定义2）是伴有任何水平的恶性疟原虫无性寄生虫血症的疾病，导致接受抗疟治疗。
所有参与者在给药 L9LS 或安慰剂前 7 至 12 天接受直接观察的蒿甲醚-苯芴醇治疗疗程，以清除可能的恶性疟原虫感染，以便评估主要疗效终点。在试验的其余部分，根据马里的国家指南，没有对无症状的恶性疟原虫感染进行治疗。所有出现症状性疟疾的参与者都接受了标准治疗。
统计分析
意向治疗人群被定义为所有接受随机分组的参与者。在改良的意向性治疗人群中进行了主要疗效分析，其中包括所有接受随机分组并接受L9LS或安慰剂的受试者。主要疗效分析基于首次恶性疟原虫感染的时间（主要疗效终点）或临床疟疾发作（次要疗效终点）。P值基于对数秩检验，用于比较每个L9LS组与安慰剂组。通过考虑区间删失的 Cox 比例风险模型来估计保护效果。事件发生时间分析的疗效计算为（1−风险比）×100，其中风险比为感染或临床疟疾。将 Holm 方法分别应用于主要和次要疗效终点，以控制每个 L9LS 剂量组与安慰剂组比较的多重性，并相应地报告调整后的 95% 置信区间。有关统计方法的详情，请参阅补充附录。
结果
参与者
从2022年3月18日至8月10日，共有24名18至55岁的成年人和341名6至10岁的儿童接受了资格评估（补充附录中的图1和图S1）。五名成年人被排除在外，因为他们不符合条件，其余19名成年人参加了试验的A部分，并接受了蒿甲醚-苯芴醇治疗。共有73名儿童被排除在外，因为他们不符合条件（54名），因为他们作为后备而不需要（17名），或由于其他原因（2名）。其余268名儿童被纳入A部分或B部分。
图1
儿科参与者的筛选、入组、随机化和随访。
在试验 A 部分的成人阶段，19 名登记参与者中有 1 名没有进行 L9LS 给药，因为已达到预先指定的 18 个样本量。在 2022 年 3 月 30 日至 4 月 23 日期间，共有 18 名成人在三个剂量递增组中接受了 L9LS：皮下注射 300 毫克、皮下注射 600 毫克或静脉注射每公斤 20 毫克，每组 6 名受试者。这些参与者在基线时的特征如表S1所示。所有 18 名成年参与者在第 196 天完成了试验访问。
在 A 部分的儿科阶段，41 名入组参与者中有 5 名没有接受随机化，因为他们是备份并且不需要 （4），或者因为在随机化之前满足排除标准 （1）。在 2022 年 5 月 3 日至 5 月 17 日期间，共有 36 名儿童接受了随机分组并接受了安慰剂或 L9LS，皮下注射，分为两个剂量递增组之一：9 名接受 150 毫克 L9LS，9 名接受 300 毫克 L9LS，18 名接受安慰剂。这些参与者在基线时的特征如表S2所示。所有 36 名儿科参与者在第 196 天完成了试验访问。
在试验的B部分，231名儿童被招募并接受了蒿甲醚-苯芴醇治疗。六名受试者没有接受随机分组，因为他们是备份，不需要（5），或者因为在随机分组前满足排除标准（1）。在 2022 年 7 月 18 日至 8 月 15 日期间，共有 225 名参与者接受了随机分组，并接受了 150 毫克 L9LS、300 毫克 L9LS 或安慰剂，每组 75 名参与者。B 部分的最后一次试验访问发生在 2023 年 1 月 31 日。所有 225 名参与者都被纳入安全性分析。共有 219 名受试者 （97%） 在最后一次试验访问中完成了随访。受试者在基线时的特征在试验组中相似（表1）。
表1
疗效试验（B 部分）基线时参与者的特征。
入组时，150mg组的12名受试者（16%）、300mg组的13名受试者（17%）和安慰剂组的12名受试者（16%）通过血涂片检测到恶性疟原虫（表1）。所有受试者在服用L9LS或安慰剂的当天血涂片均为阴性。试验参与者的代表性见表S8。
安全
在 A 部分的成年参与者中，接受 300 mg L9LS 的 6 名 （50%） 和 600 mg L9LS 的 6 名 （17%） 在注射部位有轻度、短暂的肿胀。在给药L9LS后7天内未观察到其他引起的不良事件（表S3）。在为期 28 周的研究期间，没有报告严重不良事件，所有发生的未经请求的不良事件均为 1 级或 2 级，无需干预即可解决（表 S5）。
在A部分的儿科参与者中，在L9LS给药后7天内未发现引起局部或全身反应原性事件（表S4）。在 28 周的试验期间未观察到严重不良事件，所有发生的未经请求的不良事件均为 1 级或 2 级，但一名参与者在接受 150 mg L9LS 后 19 天内发生的 4 级白细胞增多病例除外（表 S6）;该事件在没有干预的情况下消退，在盲法研究中被认为与 L9LS 无关。该受试者在体格检查中没有明显的症状或发现，其他实验室和影像学检查也无明显异常。
在B部分中，L9LS或安慰剂给药后7天内引起的局部和全身不良事件并不常见，严重程度为轻度至中度，试验组的发生率相似，无需干预即可解决（表2）。在为期 24 周的试验中，观察到 108 例 1 级非请求不良事件和 701 例 2 级非请求不良事件（表 S7），未发生严重不良事件。
表2
在疗效试验（B 部分）中，在给予 L9LS 或安慰剂后 7 天内征求最大局部和全身反应原性事件。
疗效
在疗效试验（B 部分）中，在纳入改良意向治疗人群（等于意向治疗人群）的 225 名参与者中，36 名接受 150 mg 剂量 L9LS 的参与者 （48%） 发生恶性疟原虫感染，30 名 （40%） 接受 300 mg 剂量 L9LS 的受试者， 61例（81%）接受安慰剂治疗。在基于24周试验期内首次恶性疟原虫感染时间的疗效分析中，与安慰剂相比，150mg剂量的L9LS的疗效为66%（校正后的95%置信区间[CI]，45至79;P<0.001），与安慰剂相比，300mg剂量的L9LS的疗效为70%（校正后的95%CI，50-82;P<0.001）（图2）。
图2
对恶性疟原虫感染的疗效。
临床疟疾（定义 1）发生在给药后第 1 周至第 24 周之间，发生于 21 名接受 150 mg 剂量 L9LS 的受试者 （28%）、14 名 （19%） 接受 300 mg 剂量 L9LS 的受试者和 44 名 （59%） 接受安慰剂的受试者。在基于24周试验期内临床疟疾首次发作时间的疗效分析中，与安慰剂相比，150mg剂量的L9LS的疗效为67%（校正后的95%CI，39至82;P<0.001），与安慰剂相比，300mg剂量的L9LS的疗效为77%（校正后的95%CI，55-89;P<0.001）（图3）。
图3
对临床疟疾的疗效。
在试验的前28天，300mg L9LS组和安慰剂组的感染和临床疟疾风险相似（图2和图3）。在试验第 28 天对 L9LS 药代动力学的事后分析表明，L9LS 生物利用度降低不是 300 mg 组早期感染的原因（图 S2）。在试验第 28 天对恶性疟原虫感染进行的事后基因型分析表明，一些参与者在入组时给予蒿甲醚-苯芴醇后发生了复发性感染（图 S3）。在入组时通过定量逆转录酶-聚合酶链反应 （qRT-PCR） 测定法对 18 名接受 150 mg 剂量 L9LS 的参与者 （24%）、29 名 （39%） 接受 300 mg 剂量 L9LS 的参与者和 27 名 （36%） 接受安慰剂的参与者。在第 7 天和第 28 天之间通过血涂片检测到感染的 22 名参与者中，150 mg 组 4 名参与者中有 4 名 （100%） 在入组时通过 qRT-PCR 测定法检测到感染，300 mg 组 8 名参与者中有 5 名 （62%） 和 10 名参与者中有 7 名 （70%） 在安慰剂组。
基于对临床疟疾（定义2）疗效的事件发生时间分析的预先指定的次要疗效分析的结果如图S6所示。至少有一次恶性疟原虫感染或临床疟疾发作的受试者比例在补充附录中讨论。基于体重的剂量水平和疗效的探索性分析如图 S7 至 S11 所示。图S12和S13显示了疟疾累积发病率的事后分析，表S9和S10显示了L9LS随时间推移的疗效。
讨论
我们发现，在为期 6 个月的疟疾季节中，单次皮下注射剂量的 L9LS 对 6 至 10 岁儿童的恶性疟原虫感染具有高达 70% 的保护效力，对临床疟疾的保护效力高达 77%，在此期间，安慰剂组 81% 的参与者感染了恶性疟原虫，59% 患有临床疟疾。 6岁以下儿童疟疾病学预防的扩大与学龄儿童疟疾发病率较高有关。20这可能是由于免疫力的延迟获得。21为幼儿接种RTS、S/AS01或R21/Matrix-M疫苗可进一步将疟疾负担转嫁给年龄较大的儿童。22此外，学龄儿童是无症状感染的主要宿主23并传播给蚊子。24鉴于化学预防在学龄儿童中没有广泛使用，并且他们没有资格接种 RTS、S/AS01 或 R21/Matrix-M 疫苗，我们的试验数据支持在疟疾季节之前对学龄儿童施用单剂 L9LS，作为一种可能减轻这一可及人群疾病负担的方法。
在试验的最初几周，300 mg L9LS组和安慰剂组的恶性疟原虫感染和临床疟疾风险相似。我们假设在给药后约 7 天 L9LS 达到最大血清浓度之前可能出现新的孢子体感染，这导致 7 至 21 天后在血涂片上可检测到感染。300 mg组早期感染的发生率高于150 mg组，这可能与300 mg组基线亚显微镜感染的患病率较高有关，因为亚显微镜下感染是再感染风险较高的标志，也是某些人复发性感染的原因。25未来的试验可能会评估L9LS与抗疟药物一起给药的疗效，以降低既往和早期感染的风险，特别是在高传播地区。
该试验的结果支持在世卫组织建议进行化学预防的其他高危人群中开发抗疟单克隆抗体，包括婴幼儿、出院后严重贫血的儿童和孕妇。1,11,12L9LS可以补充或替代化学预防，以提高这些人群的覆盖率。肯尼亚一项涉及 5 个月至 5 岁儿童的 2 期试验正在评估皮下注射 L9LS 对常年传播的疗效（ClinicalTrials.gov 编号，NCT05400655），马里的一项 2 期试验正在评估皮下给药 L9LS 对育龄妇女 （NCT05816330） 的疗效，在妊娠试验之前。
在部署RTS、S/AS01和R21/Matrix-M疫苗时，需要考虑使用抗疟单克隆抗体。最近的一项试验表明，季节性疟疾化学预防加上 5 岁之前每年接种 RTS，S/AS01 加强剂（在 5 至 17 个月大时开始接种最初的三剂疫苗系列后）导致疟疾风险低于单独使用任何一种干预措施。9,10鉴于季节性疟疾化学预防每年至少涉及四个月度的治疗疗程，将季节性疟疾化学预防与每年加强疫苗相结合的策略将需要 20 多名 5 岁以下的医疗保健接触者。因此，将这种策略与每年单次剂量的 L9LS 进行比较可能会引起人们的兴趣，后者在 5 岁之前只需要 5 次医疗保健接触。
该试验提供了证据，支持继续开发单克隆抗体作为降低疟疾发病率和死亡率的额外工具。
笔记
本文发表于2024年4月26日，NEJM.org。
作者提供的数据共享声明与本文全文一起提供，见 NEJM.org。
由美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所校内研究部和疫苗研究中心提供支持。
作者提供的披露表格可与本文全文一起查阅 NEJM.org。
我们感谢马里卡利法布古和托罗多的试验参与者及其家人对疟疾研究的贡献和承诺。
补充材料
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