人类狂犬病的诊断困难：病例报告和文献回顾

病征

由于狂犬病的症状取决于病毒到达中枢神经系统的速度，而这反过来又取决于病毒接种量的大小、毒株的毒力、咬伤部位与中枢神经系统的距离以及宿主的免疫状态，因此狂犬病的潜伏期差异很大，从几周至一年不等。最早出现的症状是咬伤部位出现感觉异常。狂犬病最初的症状并不具有特异性，比如发热、身体疼痛、喉咙痛和失眠。在这个阶段，除非有动物咬伤史，否则很难怀疑患上了狂犬病。脑病症状可能会在数天至数周内逐渐显现，其特征表现为焦虑、烦躁不安、定向障碍和气促。这些症状可能会被误诊为惊恐发作或焦虑症。在脑病发展过程中，患者在试图饮水时会出现喉部痉挛。菲律宾的一项大型研究系列显示，所有病例都出现了特征性的恐水症状，95.5%的患者出现了恐风症状。恐水和恐风症状的出现是因为脑干脑炎以及疑核周围神经元功能障碍，作为一种防止误吸的保护机制，这些神经元会抑制呼吸肌，进而导致喉部和咽部肌肉痉挛。一旦脑炎症状出现，患者会在几天内死亡。。

临床诊断

如果存在被患有狂犬病的动物咬伤的病史，狂犬病的临床诊断可能相对直接明了。然而，在非狂犬病流行地区，由于接诊医生缺乏相关经验、患者的症状不典型，以及患者遗忘了动物咬伤或舔舐的经历等原因，常常使得狂犬病的诊断成为一项艰巨的任务。在一项研究系列中，在最终确诊之前，曾考虑过的鉴别诊断包括惊恐障碍、破伤风、病毒性脑炎、药物中毒或戒断反应、中枢神经系统血管炎、支气管炎伴胸膜炎、败血症、病毒性脑炎、颈神经根病、肌肉劳损、下背部劳损、焦虑症、无菌性脑膜炎、伴有周围神经病变的莱姆脑膜脑炎、鼻窦炎、肺炎、严重低钠血症以及非典型胸痛。此外，有几位患者因各种不适症状多次前往医院就诊，这些症状包括下背部疼痛、颈部疼痛、头痛、震颤、手部刺痛、腹痛、疲劳、手臂麻木和无力。严重的腹痛症状可能会出现，甚至有病例报告称腹痛是该病最初的表现症状。

20% 的患者可能表现为神经麻痹综合征，与吉兰-巴雷综合征 （GBS） 难以区分。不明原因的脑病表现应增加 GBS 患者患狂犬病的可能性。同样在狂犬病中，可发生多器官受累，导致肾功能衰竭、急性呼吸窘迫综合征、心包炎和心肌炎伴完全心脏传导阻滞。

实验室诊断

尽管在了解狂犬病毒的特性方面已经取得了多项进展，但在临床实践中，生前用于准确诊断狂犬病的实验室检测方法可能并非常规可用。而死后诊断的准确性通常较高，这可能是因为在尸检时可以采集到更多的组织和器官样本。此外，在器官捐赠的时代，对能够准确且快速诊断和排除狂犬病的检测方法有着迫切的需求。目前面临的最大困难在于区分狂犬病的麻痹型症状，以及在一些发展中国家仍在使用的传统神经组织疫苗所引发的神经麻痹并发症。

一般来说，所有用于诊断的组织标本都应冷藏，或保存在50%的甘油生理盐水溶液中，尤其是那些需要检测核酸成分的标本，并且在运输过程中应遵循所有的标准防护措施。影响狂犬病检测结果的因素如下：标本中病毒抗原和抗体的水平，这反过来又取决于疾病的阶段、病毒的毒力以及宿主的免疫反应。在生前检测期间，与其他病毒的交叉反应可能会影响检测结果。在从一只狗身上获取的死后唾液腺样本中，通过免疫荧光法测定的病毒浓度在不同区域呈现出不同的分布情况。

现有的检测方法总结在表1中。荧光抗体技术（FAT）检测狂犬病的方法存在局限性，因为在疾病早期，样本中病毒抗原的分布具有不可预测性。由于存在中和抗体，唾液或脑脊液样本中也可能检测不到抗原。尽管半巢式聚合酶链式反应（RT-hnPCR）并非常规检测方法，但它可能是生前检测狂犬病的最佳方法，无论临床症状持续的时间长短，该方法都具有较高的准确性。有一份病例报告显示，在其他所有检测方法（包括荧光抗体技术）均为阴性的情况下，半巢式逆转录聚合酶链式反应（hnRT-PCR）检测成功。针对该病毒的血清中和抗体通常在症状出现后的第10天才会出现，因此血清学检测技术主要用于评估接种疫苗后的抗体反应，而非用于实验室诊断。脑脊液中的抗体在血清中抗体出现后的两到七天才会出现。通常，血清中存在抗体的患者，其脑脊液中可能不存在抗体。在一项研究系列中，症状出现后的第9天，只有不到50%的患者脑脊液中能检测到抗体。

成像

与其他病毒性脑炎相比，狂犬病在影像学方面的特异性表现缺乏高质量的证据以及统计学关联。然而，磁共振成像（MRI）对于检测狂犬病可能更具敏感性和特异性，其提示性特征可能包括额颞叶的高信号，以及脊髓、脑干、丘脑和边缘皮质在T2加权成像（tbl2）上无强化的高信号。在日本脑炎中，可以看到特征性的双侧丘脑高信号病灶，而这一特征在狂犬病中是不存在的。狂犬病患者的灰质受累部位更靠近中线，这可能有助于将其与急性播散性脑脊髓炎（ADEM）相鉴别，因为急性播散性脑脊髓炎主要累及白质。

急性病例的治疗和结局

狂犬病在所有传染病中致死率最高，目前其治疗仍以对症治疗为主，尚无经证实有效的特异性抗病毒药物。截至目前，据报道存活下来的患者不到十人。首例有记录的存活病例是一名15岁的女孩，她被蝙蝠咬伤后未接受暴露后预防处理。用于该病例的治疗策略后来被称为“密尔沃基疗法”，该疗法包括诱导患者昏迷并使用抗病毒药物进行治疗。采取这一疗法的背后理念是让患者保持昏迷状态，直至其自身的免疫反应成熟。用于诱导昏迷的药物有氯胺酮、咪达唑仑和巴比妥类药物。使用的抗病毒药物是利巴韦林和金刚烷胺。目前，这一治疗方案的有效性存在争议，因为有多种因素决定着患者的生存情况，比如病毒的毒力（因病毒来源不同而有所差异）、咬伤部位与中枢神经系统的距离以及患者自身的免疫反应等，因此这一治疗方案已不再被推荐使用。

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