西班牙犬类狂犬病免疫保护的影响因素
Factors Involved in the Immunological Protection against Rabies Virus in Dogs in Spain
2UNED国立远程教育大学（UNED）生物医学和公共卫生博士项目，邮编:28015
3西班牙萨拉戈萨市兽医技术中心
4西班牙萨拉戈萨市50010萨拉戈萨兽医官方学院
5卡洛斯三世卫生研究所国家微生物中心，西班牙马德里流行病与公共卫生生物医学研究中心（CIBERESP），邮编:28029
*应该给谁写信。
†这些作者对这项工作做出了同等贡献，并共享高级作者身份。
疫苗 2024, 12(3), 293; https://doi.org/10.3390/vaccines12030293
收到意见书的日期:2024年1月22日 / 修订日期:2024年3月7日 / 接受日期:2024年3月9日 / 发布日期:2024年3月11日
摘要
狂犬病是一种由受感染动物叮咬传播的病毒性疾病，可导致人类和其他哺乳动物脑炎，是一种被忽视的传染病，除南极洲外，其他各大洲都有。自1978年以来，西班牙一直没有陆栖狂犬病。然而，由于其地理位置，它是从非洲等流行大陆向欧洲输入病例的桥梁。为狗接种狂犬病疫苗是预防这种人畜共患病的重要手段。本研究的目的是确定西班牙犬只对狂犬病病毒的免疫反应状态，并证明此前与该物种血清流行率影响相关的几个因素是否与此有关。在总共1060只动物中评估了这种人畜共患病毒的血清转化水平。间接ELISA用于获得数据进行统计分析，以评估所研究的变量。根据同一健康的概念，这项研究提供了相关信息，不仅可以在无此疾病的国家预防复发，而且可以在流行国家预防和控制。
关键词:
1.介绍
狂犬病是世界卫生组织优先考虑的被忽视的传染病之一。它是由狂犬病病毒家庭弹状病毒科），通常由狗和蝙蝠的唾液通过患病动物的叮咬传播。它影响哺乳动物的中枢神经系统，涉及人类和动物的神经症状和行为变化，相关的脑炎接近100%致命。
一个地区存在狂犬病的主要风险是自由活动的狗的数量以及所谓的群体免疫力下降【4]。津巴布韦的一项研究显示，未接种疫苗的人患狂犬病的几率最大5】，所以犬类人群是狂犬病疫苗接种的主要对象。世界卫生组织（世卫组织2021）认为接种该物种的疫苗是预防狂犬病最具成本效益的策略，因为这不仅会减少因该疾病导致的死亡，还会对降低暴露后狂犬病应用和控制疫情的成本产生巨大影响。
这种疫苗接种的目的是提供针对暴露于病毒的免疫力，不仅保护动物免受疾病侵害，而且产生足够的疫苗接种覆盖率以实现群体免疫。不同的作者同意，为了维持这种群体免疫，需要大于70%的群体覆盖率【6,7】，事实上，世卫组织建议在疾病流行国家，犬类覆盖率至少应为70%。
不同国家已经通过大规模疫苗接种实现了犬狂犬病的消除【8]。然而，在其中一些国家，随后没有保持覆盖面，产生了疾病再次传入的风险。值得注意的是，狂犬病不仅在家养动物中，而且在野生动物中对狗都是有害的。2017年，据估计，除了美洲大陆是一个流行地区外，全球犬类狂犬病疫苗接种覆盖率不到20%【9]。在流行地区的发展中国家，人们负担不起疫苗接种的费用，而且很难获得疫苗，特别是在发病率最高的农村地区【10]。因此，减少人类死亡和狂犬病治疗投资对于提高犬类疫苗接种覆盖率是必要的。最有效的战略包括提供财政和后勤资源，应用“同一健康”概念，与医疗和兽医当局合作【11]。
关于西班牙的疫苗接种时间表，目前，除了加利西亚（加泰罗尼亚目前正在强制免疫）之外，大多数自治区都实行强制免疫。基于这种强制性疫苗接种，预计这项研究将得出关于缺乏保护性滴度的原因的可靠结论。然而，目前还没有确定接种疫苗的狗对病毒的免疫保护状态的策略。这一事实使得难以估计在发生输入性狂犬病病例以及与狗或其他易感动物接触的情况下传播疾病的风险。根据亲和基金会2018年的研究，13.8万只狗和猫（分别占75.86%和24.43%【12】）在西班牙街头被捡到或发现。在这项研究中，我们关注犬科动物的问题，尽管猫科动物在公共卫生中的重要性甚至没有得到充分研究。
文献中只发现了1997年发表的一项关于西班牙两个地区接种疫苗的狗的研究，其目的是确定狂犬病病毒的血清流行率。根据我们的研究结果，在研究的156只动物中，只有58.3%表现出预防狂犬病的最佳水平【13]。阿拉贡官方兽医协会在2017年收集的数据显示，在这个自治区，接种该疾病疫苗的动物数量比上一年减少了40%以上（MSD动物健康，2018年9月24日）。
狂犬病疫苗接种的免疫原性可以通过测量血清中狂犬病毒中和抗体的存在来评估。血清转化不能保证保护。手稿中使用的“保护”是指根据文件中引用的攻击研究摘要，从与血清转化（水平≥ 0.5 IU/mL）相关的狂犬病攻击中存活的高概率证据。根据世卫组织的建议，通过ELISA检测到的0.5国际单位/毫升（使用狂犬病糖蛋白，已表明与中和抗体具有良好的相关性）表明在接种狂犬病疫苗后有足够的免疫反应，因此，这被认为是动物血清转化的合理水平【14]。
疫苗免疫失败与不同因素有关，如接种疫苗的人员缺乏使用和处理疫苗的知识和培训、冷链维护不当或不遵守实验室的一般建议【15]。此外，从逻辑上讲，接种疫苗和采样之间的时间会影响抗体的存在与否以及滴度水平【16]。有些接受狂犬病疫苗的患者在接种疫苗后1至3年内不会感染狂犬病。另一方面，一些作者表明，尽管产生了抗体，但单剂狂犬病疫苗并不能达到令人满意的保护效果，需要加强疫苗才能达到免疫效果【17]。因此，一些专家建议为没有疫苗接种史的狗制定具体的时间表，在第一剂疫苗接种后再注射两剂加强剂，一剂在30天，一剂在180天，以实现年度保护【18]。另一项后来的研究表明，在接种疫苗后已经达到保护性滴度的狗中，其免疫力在第90天下降到58%，在第360天下降到35%，这表明应在第一次接种疫苗后3个月进行加强接种，以确保抗体水平至少持续一年【19]。
指的是与疫苗接种效力最相关的动物自身的个体因素，如缺乏产生或维持保护水平的能力【19】，一些研究表明由于胸腺退化导致免疫功能不全或免疫反应受损【20]。尽管尚不完全清楚，但一些研究人员认为，老年犬对疫苗接种的初次反应可能会受到损害【21]。
与免疫反应相关的众所周知的因素包括品种和体型。一些研究报告称，较大的纯种犬（中型-非常大）比较小的纯种犬（小型-非常小）更不容易达到最佳抗体水平，这表明在初次疫苗接种后应首先应用加强剂量【22]。此外，关于动物营养质量，在营养良好的动物中进行更好的疫苗接种后保护【23】先前的研究表明，营养缺乏会干扰对某些疫苗的免疫反应，尤其是在幼犬中【24]。作为另一个免疫因素，与不同情况相关的压力【25】是可能导致免疫力缺乏的一个重要因素。在一些住房条件下，如庇护所或狗舍，由于隔离和社会限制【26】，装运前的限制【27】或运输本身，在动物来自不同国家的情况下【28】，狗可能会出现暂时性或慢性压力。而且，在警察、军人、消防队员的警犬等方面。这种影响也可能因其他因素而增强，例如接触不同的疾病和未知的环境，接触野生动物或可能传播不同疾病的人，或通过使用嗅觉检测药物、血液等接触受污染的区域和材料[29]。
据我们所知，在对已发表的关于西班牙国家领土情况的此类稀缺研究进行详尽的文献审查后，发现了解西班牙犬只对狂犬病病毒的免疫反应状况是不可或缺的。这项研究还旨在确定免疫因素或疫苗给药特点或其他作者先前认为会影响免疫力的时间表是否会影响已证实的血清流行率。
2.材料和方法
动物群体和数据收集。萨拉戈萨大学动物实验伦理咨询委员会批准了这项狂犬病病毒抗体血清学研究（PI45/16）。
该研究共包括1060份狗血清样本，根据它们所属的种群分为5大组:
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参加兽医诊所:在萨拉戈萨省的狗去看兽医时，共收集了383份狗的血清样本。在所有情况下，业主都签署了相应的同意参加研究。
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工作犬:血清收集自320只国民警卫队动物（为不同目的而训练:安全、搜救人员、爆炸物、毒饵或毒品检测、纸币、事故等。）埃斯凯拉-德阿迪斯特拉米恩托-德佩罗斯在…年埃尔帕尔多（马德里）或来自西班牙不同地区的值班人员。SECIR董事会和负责狗的管理人员被告知研究的目的并同意参与。所有的狗都在狗舍里。
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收容在收容所:这269份样本大多来自流浪狗（如上所述，流浪狗是狂犬病病例中面临潜在风险的主要人群）。采样在以下设施中进行，这些设施来自阿拉贡:美国动物保护中心萨拉戈萨省萨拉戈萨动物收容所，收容所和动物保护Amigo mío从特鲁埃尔和动物保护中心迪普塔西翁-德韦斯卡。此外，还从阿拉贡以外的西班牙其他地区的收容所收集了样本，如帕斯瓦斯科、加利西亚、马德里、穆尔西亚和安达卢西亚。所有样本均由西班牙市政兽医协会提供。这组狗被关在狗舍里。
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动物保育室:血清从位于同一保育室的60只狗中获得，但来自该组的信息很少。事实上，它只由杰克罗素梗和腊肠犬品种组成，它们被安置在犬舍里。
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饲养在研究动物设施中:总共28份血清样本来自萨拉戈萨大学设施中的犬舍中的实验动物。所有这些都是从法国的一家育种机构获得的小猎犬品种的狗。
所有可获得的信息都是从收容所的所有者、经营者或负责人那里收集的，并尽可能从护照或健康卡中收集。试图收集关于尺寸、年龄和绝育的数据；品种（根据由国际犬学联合会、FCI和西班牙皇家犬业公司RSCE）对潜在的危险进行分类（包括在西班牙分类的比特犬、斯塔福德犬、美国斯塔福德犬、罗威纳犬、阿根廷杜高犬、巴西菲拉犬、土佐犬和秋田犬）；地理来源（指出生国）；他们生活的环境和栖息地；行为（如果是社交）；健康状况（如果生病，指明疾病类型）；采样前最后一次抗狂犬病疫苗接种的日期（疫苗类型、商业品牌和批号）；和施用的剂量数。
纳入筛选。有资格纳入本研究的自有犬、工作犬和实验犬必须在采血前至少一个月接受狂犬病疫苗接种或注射一剂疫苗。所有商业疫苗品牌都被接受，无论预期的免疫持续时间如何（它们都被常规用于兽医诊所，因为它们得到了世界动物卫生组织的批准（2021年世卫组织陆地手册）。对于动物托儿所的所有狗和收容所中的大多数狗来说，疫苗接种情况完全未知。
样本采集。通过头静脉穿刺抽取5毫升血液，并在不含抗凝剂的试管中冷藏。
萨拉戈萨大学脑病和传染性新发疾病研究中心收到所有样本后立即对其进行了处理。所有的样品都被离心（3100 rpmKubota 5930，日本）10分钟，随后冷冻保存（20°C）直至抗体滴定。
统计分析。所有收集的数据都经过了统计分析。按照制造商对稀释样本（1/10）的建议应用该方案。结果分为高水平血清转化率（》4 IU/mL）、推荐（0.5至4 IU/mL）、不足（0.125至0.5 IU/mL）或检测不到（《0.125 IU/mL）。
以下数据库包括每个变量中的类别，如中所示表1:人口（作为主要群体）、行为、危险性、绝育、栖息地、大小、上次疫苗、产地和身体状况。所有分析均使用R*软件（R Core团队，奥地利维也纳，2022年）。
表1.通过假设检验研究的主要变量与血清转化水平之间的关系（单位:IU/mL）（Ref =参考类别）。
| 变量 | %动物/总数 N = 1060 |
受保护动物百分比 ≥ 0.5 N = 708 |
%未受保护的动物 (<0.5) N = 352 |
p–全部的 |
|---|---|---|---|---|
| Odds Ratio, 或者 （95%置信区间） |
||||
| 人口（主要群体） | <0.001 | |||
| 避难所 | 269 (25.38%) | 64 (9.04%) | 205 (58.24%) | Ref |
| 兽医诊所 | 383 (36.13%) | 334 (47.18%) | 49 (13.92%) | 0.05 (0.03; 0.07) |
| 动物托儿所 | 60 (5.66%) | 28 (3.95%) | 32 (9.09%) | 0.36 (0.20; 0.64) |
| 研究设施 | 28 (2.64%) | 15 (2.12%) | 13 (3.69%) | 0.27 (0.12; 0.61) |
| 工作 | 320 (30.19%) | 267 (37.71%) | 53 (15.06%) | 0.06 (0.04; 0.09) |
| 行为 | <0.001 | |||
| 不合群 | 112 (11.37%) | 93 (13.73%) | 20 (6.35%) | Ref |
| 好交际的 | 873 (88.63%) | 578 (86.27%) | 295 (93.65%) | 2.33 (1.44; 3.97) |
| 危险 | 0.003 | |||
| 不 | 947 (96.14%) | 653 (97.46%) | 294 (93.33%) | Ref |
| 是 | 38 (3.86%) | 17 (2.54%) | 21 (6.67%) | 2.74 (1.42; 5.35) |
| 消毒 | <0.001 | |||
| 不 | 807 (82.10%) | 506 (75.75%) | 301 (95.56%) | Ref |
| 是 | 176 (17.90%) | 162 (24.25%) | 14 (4.44%) | 0.15 (0.08; 0.25) |
| 栖息地 | <0.001 | |||
| 花园住宅/农场 | 96 (9.74%) | 85 (12.67%) | 11 (3.49%) | Ref |
| 养狗场 | 603 (61.16%) | 337 (50.22%) | 266 (84.44%) | 6.01 (3.27; 12.2) |
| 公寓 | 254 (25.76%) | 222 (33.08%) | 32 (10.16%) | 1.10 (0.54; 2.40) |
| 雷哈尔 | 33 (3.35%) | 27 (4.02%) | 6 (1.90%) | 1.73 (0.54; 5.07) |
| 大小 | <0.001 | |||
| 小的 | 121 (12.29%) | 97 (14.48%) | 24 (7.65%) | Ref |
| 中等 | 346 (35.16%) | 171 (25.52%) | 175 (55.73%) | 4.11 (2.54; 6.87) |
| 大的 | 517 (52.54%) | 402 (60.00%) | 115 (33.63%) | 1.15 (0.71; 1.92) |
| 最后一种疫苗 | <0.05 | |||
| 单价的 | 667 (93.29%) | 559 (92.40%) | 108 (98.18%) | Ref |
| 多价的 | 48 (6.71%) | 46 (7.60%) | 2 (1.82%) | 0.24 (0.04; 0.80) |
| 起源 | 1.000 | |||
| 东方国家 | 10 (1.07%) | 7 (1.05%) | 3 (1.12%) | Ref |
| 欧洲和美洲的其他地区 | 923 (98.93%) | 657 (98.95%) | 266 (98.88%) | 0.92 (0.25; 4.53) |
| 健康状况 | 0.017 | |||
| 不是最佳的 | 118 (12.00%) | 92 (13.77%) | 26 (8.25%) | Ref |
| 最佳的 | 865 (88.00%) | 576 (86.23%) | 289 (91.75%) | 1.77 (1.13; 2.85) |
为了研究主要变量血清转化水平（即》，《或= 0.5 IU/mL）与其他研究变量之间的关系，使用了假设对比。p值（p总体值）针对每种情况进行了指示。
对于定量变量（年龄和接种疫苗的数量），使用拟合优度测试来确定变量是否可能来自特定的分布。应用非参数检验，提供中心（中位数）和非中心（四分位数1和3）趋势的指标。
为了说明数量变量之间的关系，使用了箱型图。图中显示了非参数对比度测量。曼恩-惠特尼U检验用于比较两组受保护组和未受保护组，克鲁斯卡尔-沃利斯检验用于比较4组（抗体滴度，IU/mL）:<0.125，<0.5，≥0.5和>4。在后一种情况下，通过对多重比较应用霍尔姆校正，增加了具有统计意义的两两比较。
对于定性变量，应用卡方检验，结果以每类的频率和百分比表示。此外，使用比值比（OR）比较了某一类别相对于参考类别（Ref）的保护水平，提供了其95%的置信区间，并给出了p与此或关联的值。
本研究中使用的“保护”是指根据本文引用的研究，与≥ 0.5 IU/mL水平相关的高生存概率证据。
3.结果
根据这项研究分析的血清样本总数，个体数量最多的群体是与兽医诊所相对应的群体，有383只动物（36.13%），其次是工作犬，有320只（30.19%），来自收容所的有269只（25.38%）。从事动物保育的人数减少到60人（5.66%），从事研究的人数减少到28人（2.64%）。
统计分析显示了显著差异（p < 0.001; 表1）之间的差异。收容所里的狗不受保护的可能性是和主人一起去诊所的狗的20倍（OR = 0.05），或者是受过安全或救援训练的动物的16倍（OR = 0.06）。在来自育种或实验农场的动物中，不呈现针对病毒的保护性抗体的概率也有所下降，尽管程度较低（or分别= 0.36和0.27）。
考虑到动物的行为，更善于社交的狗不受保护的可能性增加了两倍多（OR = 2.33，p < 0.001)。更是如此当考虑的动物品种的危险 (OR = 2.74, p = 0.003)。在纳入的个体中，男性占58.29%，女性占41.71%，17.90%做过绝育手术。这种方法被证明是一种保护因素（OR = 0.15，p < 0.001), 减少非保护性概率7倍。
关于栖息地，研究表明，生活在笼子（狗窝）中的动物受到保护的可能性比生活在花园住宅或农场中的动物高6倍（OR = 6.01，p < 0.001).
当根据大小比较所有动物中研究的变量时，在中型动物中检测到的不呈现针对病毒的保护性抗体的风险是小型动物的4倍（OR = 4.11，p < 0.001).
在比较最后一次接种的疫苗类型时，观察到了相同的因素4。在这种情况下，多价疫苗（EURICAN MHP-LR、CANIGEN MHA2PLR、VERSICAN DHPPi/L3R、NOBIVAC RL或EURICAN DAPPi-LR）显示出比单价疫苗（NOBIVAC、RABISYVA VP-13、VERSIGUARD RABIA、EURICAN R、RABIGEN L、ETADEX或RABISYVA VP-13；OR = 0.24，p < 0.05)。
动物的最佳状态也起到了保护因素的作用，使出现血清抗体的可能性增加了近一倍（OR = 1.77，p < 0.05).
对于来源变量，没有观察到显著差异。然而，关于最后一类，应该提到的是，原产于东欧的狗只占动物总数的1.07%，因此无法计算优势比。
图1.按年龄和血清转化水平划分的个体分布。
图2.根据接种疫苗数量和血清转化水平的个体分布情况。
总体而言，在目前的研究中，66.8%的被分析动物对该病毒有足够的保护。此外，当建立四个保护类别（<0.125，<0.5，≥0.5和>4）而不是两个类别（保护，≥0.5和未保护，《0.5）时，30%的动物具有高于4 IU/mL的滴度，20%的动物具有低于0.125 IU/mL的滴度。如果用这四个类别分析保护变量（表2)。p<0.001之间观察到类别中的所有变量除原可变的，其中，再次没有达到的意义(>0.05).
表2.血清转化水平（单位:IU/mL）（考虑4个类别）与研究变量之间的关系。
| 可变的 | 动物数量 N = 1060 |
滴度<0.125的动物数量 N = 209 |
滴度<0.5的动物数量 N = 143 |
滴度≥ 0.5的动物数量 N = 390 |
滴度>4的动物数量 N = 318 |
p.趋势 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 人口（主要群体） | 0.000 | |||||
| 避难所 | 269 (25.38%) | 132 (63.16%) | 73 (51.05%) | 48 (12.31%) | 16 (5.03%) | |
| 兽医诊所 | 383 (36.13%) | 27 (12.92%) | 22 (15.38%) | 152 (38.97%) | 182 (57.23%) | |
| 动物托儿所 | 60 (5.66%) | 18 (8.61%) | 14 (9.79%) | 24 (6.15%) | 4 (1.26%) | |
| 研究设施 | 28 (2.64%) | 7 (3.35%) | 6 (4.29%) | 15 (3.85%) | 0 (0.00%) | |
| 工作 | 320 (30.19%) | 25 (11.96%) | 28 (19.58%) | 151 (38.72%) | 116 (36.48%) | |
| 行为 | <0.001 | |||||
| 不合群 | 112 (11.36%) | 14 (7.49%) | 6 (4.68%) | 36 (10.02%) | 56 (18.01%) | |
| 好交际的 | 873 (88.63%) | 173 (92.51%) | 122 (95.31%) | 323 (89.97%) | 255 (81.99%) | |
| 危险 | 0.007 | |||||
| 不 | 947 (96.14%) | 175 (93.58%) | 119 (92.97%) | 350 (97.49%) | 303 (97.43%) | |
| 是 | 38 (3.86%) | 12 (6.42%) | 9 (7.03%) | 9 (2.51%) | 8 (2.57%) | |
| 消毒 | 0.000 | |||||
| 不 | 807 (82.10%) | 179 (95.72%) | 122 (95.31%) | 294 (82.35%) | 212 (68.17%) | |
| 是 | 176 (17.90%) | 8 (4.28%) | 6 (4.69%) | 63 (17.65%) | 99 (31.83%) | |
| 栖息地 | <0.001 | |||||
| 花园住宅/农场 | 96 (9.74%) | 5 (2.67%) | 6 (4.69%) | 42 (11.67%) | 43 (13.83%) | |
| 养狗场 | 603 (61.16%) | 160 (85.56%) | 106 (82.81%) | 208 (57.78%) | 129 (41.48%) | |
| 公寓 | 254 (25.76%) | 21 (11.23%) | 1 (8.59%)1 | 89 (24.72%) | 133 (42.77%) | |
| 雷哈尔 | 33 (3.35%) | 1 (0.53%) | 5 (3.91%) | 21 (5.83%) | 6 (1.93%) | |
| 大小 | 0.033 | |||||
| 小的 | 121 (12.29%) | 15 (8.02%) | 9 (7.08%) | 34 (9,47%) | 63 (20.26%) | |
| 中等 | 346 (35.16%) | 113 (60.43%) | 62(48.82%) | 95 (26.46%) | 76 (24.44%) | |
| 大的 | 517 (52.54%) | 59 (31.55%) | 56 (44.09%) | 230 (64.07%) | 172 (55.3%) | |
| 最后一种疫苗 | 0.005 | |||||
| 单价的 | 667 (93.29%) | 53 (96.36%) | 55 (100.00%) | 293 (94.52%) | 266 (90.17%) | |
| 多价的 | 48 (6.71%) | 2 (3.64%) | 0 (0.00%) | 17 (5.48%) | 29 (9.83%) | |
| 起源 | 0.819 | |||||
| 东方国家 | 10 (1.07%) | 3 (1.94%) | 0 (0.00%) | 3 (0.84%) | 4 (1.30%) | |
| 欧美 | 923 (98.93%) | 152 (98.06%) | 114 (100.00%) | 353 (99.16%) | 304 (98.70%) | |
| 健康状况 | 0.003 | |||||
| 不是最佳的 | 118 (12.00%) | 12 (6.41%) | 14 (10.93%) | 45 (12.53%) | 47(15.27%) | |
| 最佳的 | 865 (88.00%) | 175 (93.58%) | 114 (89.06%) | 314 (87.47%) | 262 (84.79%) |
最值得注意的是，在避难所小组（p-trend = 0.000），最高百分比的动物（63.16%，132只动物）具有最低滴度值（<0.125），只有16只（5.03%）具有最高滴度值（> 4）。然而，在兽医诊所和工作动物的狗组中，比例相反，最低滴度分别为27只（12.92%）和25只（11.96%），而最高滴度分别为182只（57.23%）和116只（36.48%）。同样的趋势（p-trend = 0.000）是在分析灭菌类别时发现的；在无菌动物中，只有8只表现出最低的血清滴度，而大多数动物，99只（31.83%）表现出最高的滴度值（> 4）。然而，在未绝育动物的情况下，两种滴度的百分比非常相似，分别为179（95.72%）和212（68.17%）。
4.讨论
已经发表了一些研究，比较了通过影响不同生活环境的狗的健康和免疫状态来降低狂犬病滴度的功效。然而，据我们所知，这里包括的特定人群和决定因素以前都没有进行过评估。在西班牙，只有一项关于这种血清流行率的研究集中在几个变量和病例上【13]。本研究的结果提供了与不同因素相关的相关信息，这些因素不仅要考虑到避免狂犬病在西班牙和无狂犬病国家的重新出现，而且要考虑到在流行国家的预防和控制。自1978年以来，西班牙一直没有陆栖狂犬病。然而，由于其地理位置，它是从非洲等流行大陆向欧洲输入病例的桥梁。具体而言，自1978年以来，已报告了100多起来自西班牙休达和梅利利亚地区的狂犬病输入病例（来自北非【35])。没有证据表明受感染的狗从休达和梅利利亚输入西班牙本土或其他欧洲国家。与此同时，根据2017年的流行病学数据，摩洛哥报告了234例犬类狂犬病病例、15例人类狂犬病病例和65，000例人类接触病例【36].在这种情况下，从摩洛哥向欧洲输入受感染的狗的报道频繁出现【37]。
本研究的一个重要创新是纳入了工作犬，这是一个在血清学研究中很少评估的群体。在这里，83.4%的警犬提供了足够的狂犬病保护，而在中国进行的一项针对接种了狂犬病疫苗的警犬的研究报告称，67.91%的警犬受到了保护，另一项针对韩国军犬的研究报告称，90%以上的警犬受到了保护【38]。这些发现表明，在不同的国家或国际情况下，与这些工作动物接触的人类和动物群体的传播风险非常低【39]。然而，由于它们经常暴露在不同的环境中，与其他工作的犬类单位接触【40】或者甚至是野生动物，它们被训练在与它们的职业相关的某些场景中咬人41】，他们变得更容易被感染和传播感染。
托儿所动物代表了本研究中评估的另一种新的狗。尽管目前对纯种狗的需求很高，并且事实上这些设施中的一些不符合相应的法规【42】并与动物健康问题和缺乏动物福利有关【43】，对这群狗的研究很少。在某些情况下，动物被关在空旷地带无保护的笼子里，并暴露于野生动物的接触和咬伤（可能感染狂犬病）【44,45]。此外，不应排除杂交过程中通过直接接触传播潜在感染的可能性，尽管尚未证明狂犬病通过精液传播【46].应考虑导致这些狗在居住、运输、出售、购买或参加演出时无法获得免疫反应的风险因素【47]。
另一个研究不足的群体是在实验研究设施中饲养的狗，该群体被证实比流浪狗表现出更强的狂犬病保护力。这一观察证实，充分的健康、喂养和处理是提高疫苗效力的相关方面。
此外，需要考虑的一个方面是，并非所有国家都要求入境时进行狂犬病滴定，因为疫苗接种手册已经足够了。伪造狂犬病疫苗接种文件也是进口宠物的公认风险。根据这项工作获得的结果，如果动物保育室和实验设施中的动物都没有达到100%的保护，建议以同样的方式行事【48].在出售狗之前进行抗体滴定是可取的。
总的来说，这项工作表明，居住地影响狗是否获得适当的狂犬病免疫。与其他居住群体相比，住在犬舍显然降低了疫苗接种的保护作用。压力可能会改变免疫过程和功能【49,50].在避难所、犬舍或研究中心的笼子（犬舍）中的禁闭，代表了不利和嘈杂的环境，对免疫系统产生了明显的影响【51】，增加动物对感染的易感性【52]。
根据这里提供的结果，影响血清学状态的另一个因素是动物大小。与小型动物相比，中型动物对病毒的保护力较弱（风险是小型动物的四倍）。瑞典的一项研究也描述了类似的观察结果【22】，表明这是由于遗传因素【53]。此外，其他人考虑了通过脂肪螯合抗原的可能性，所述脂肪存在于最常施用疫苗的部位的皮下水平【54,55]。不管怎样，这个因素的特殊意义在于中型犬的攻击性最强56].此外，导盲犬属于中型犬科动物57】，很容易受到其他狗的攻击和咬伤，因此不仅使动物处于危险之中，也使它的主人处于危险之中【58]。然而，关注这一影响因素的特殊意义在于，在西班牙，进入收容所的大多数被遗弃的狗都是这种体型【59]。
这项研究还证明，一个令人担忧的因素是气质。对于最合群的狗来说，不受保护的可能性增加了两倍多。最合群的群体包括一岁半以下的动物60】与儿童、成人和其他狗的互动更频繁【61]。在泰国的一项研究中，14%患有狂犬病的狗不到3个月大，42% 6个月大【62】，而在墨西哥，患狂犬病的狗的平均年龄为一岁，98%的狗是主人养的【63]。此外，主人与狗的关系正变得越来越密切（尤其是在较发达国家【64】，因为他们被视为家庭成员），越来越合群【65].事实上，作为宠物营销的一部分，越来越多的狗设施对狗友好，必须对其进行监管以防止和减少潜在风险和传染病的传播【66]。
具体而言，在处理攻击性时，观察到更大概率无法获得足够的保护。这一发现可能会引起人们的警惕，因为西班牙一份关于致命犬类袭击的10年报告（报告1.6例/年）表明，入侵犬种大多被认定为危险犬种:皮特保罗犬及其杂交犬、罗威纳犬、秋田犬、杜宾犬和德国牧羊犬67]。此外，其他报告的研究结果表明，危险品种犬的咬伤数量很高【68,69,70]。
从这项研究的结果中得出的另一个结论是，未绝育的男性更有可能不受保护。最近在印度进行的一项研究支持了这些结论，表明绝育狗出现抗体滴度的可能性大约是未绝育狗的四倍71]。因此，动物的生殖状态和激素（主要是睾酮）会影响免疫反应，这是无可争议的72]。这一观察，加上未绝育的狗，尤其是公狗，咬人的风险更大【73】而且绝育是减少攻击行为的最有效措施之一【74】，可能会对绝育手术产生非常重要的影响。手术绝育受到大力支持，因为它不仅可以减少男性流浪和打架75而且也是控制狂犬病的另一种方法【76]。
关于年龄，老年动物比年轻动物表现出更强的抗体滴度反应，表明年龄是一个保护因素。一些研究表明，幼犬获得足够保护的可能性较低【77,78]。最有可能的是，如前所述，真正的原因是动物服用的剂量增加，从而增加了对动物的保护作用【72]。相比之下，在流行地区，据报告三个月以下幼犬出现狂犬病病例，甚至一些不到一个月的幼犬也出现狂犬病病例，因此世卫组织建议在风险地区对这一年龄组的幼犬进行疫苗接种【61]。除了免疫系统不够成熟之外，母源保护被认为是幼犬缺乏疫苗保护的主要原因【79】，因为还没有从接种过疫苗的母鼠身上发现保护性抗体【80]。这一发现强调了在年度狂犬病加强疫苗接种前首次接种疫苗时应用加强剂量的重要性【81]。此外，根据不同年龄个体的免疫状态，其他出版物描述了小于6个月的狗如何不受保护【62】，6个月到5岁之间的保护力度最大，9岁以上的保护力度下降或呈下降趋势【78]。
最后，与一些表明单价疫苗比多价疫苗产生更高滴度的文章相反【81,82,83】，该研究中的分析显示，多价疫苗作为最后一次接种的疫苗比单价疫苗发挥了更高的保护作用。这可能表明这种类型的疫苗可用于加强剂量。
总之，这里分析了以前从未被包括在此类研究中的变量。从主管部门的角度来看，这项研究将有助于更好地了解影响狗获得足够狂犬病免疫力的不同因素，并在制定疫苗接种计划时考虑这些因素。值得注意的是，咬伤和其他伤害造成的经济损失可能会减少，2020年美国的这类损失接近8.54亿美元【84]。
作者投稿
概念化、研究和监督；方法论和数据管理，医学博士；样品收集，j . c . j . g .和l . j . y .；融资收购，j . j . b .；写作–初稿准备、医学博士、J.E.E .和M.M .所有作者均已阅读并同意手稿的出版版本。
提供资金
阿拉贡政府的财政支持。
机构审查委员会声明
萨拉戈萨大学动物实验伦理咨询委员会批准了这项狂犬病病毒抗体血清学研究（PI45/16）。
知情同意书
从参与研究的所有受试者处获得知情同意。
数据可用性声明
本研究中提供的数据可向通讯作者索取。
感谢
作者感谢脑病和传染性新发疾病研究中心的技术人员气象和统计服务处（同）-IACS，感谢他们在样本处理和统计建议方面提供的出色技术支持。他们要感谢胡安·卡斯蒂略和帕斯·帕丽丝（萨拉戈萨大学），阿尔贝格朋友胡安·卡洛斯·梅里诺、米格尔·埃斯库罗斯、何塞·玛丽亚·冈萨雷斯（民防卫队），胡安·卡洛斯·奥尔蒂斯（西班牙城市兽医协会），何塞·阿巴卡（兽医技术中心-阿拉贡），萨拉戈萨和韦斯卡省以及萨拉戈萨所有兽医诊所的所有兽医，感谢他们的合作。
利益冲突
作者声明，该研究是在没有任何可能被视为潜在利益冲突的商业或金融关系的情况下进行的。
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孟老师您好，由于我对狂犬病的无知和恐惧，犹豫再三还是打扰您了，如有冒犯，请您见谅。
事情是这样的，我昨天和我母亲在神经外科的住院楼电梯口椅子上坐着，突然来了一个坐着轮椅的患者，我不清楚那个老奶奶患的是什么病，她当时不停的呕吐，家属拿着盆子什么的，据我推测应该不是出院就是转院，老太太离我很近，我觉得我眼睛凉了一下，我觉得可能是呕吐物溅到我眼睛一点点，我现在就害怕那个老太太是狂犬病患者，我当时虽然戴着口罩，但是耳朵上的微小的伤口，还有眼睛也暴露着，如果老奶奶真的患有狂犬病，呕吐物溅到我眼睛或者耳朵以及手上的伤口处，会让我感觉狂犬病毒吗，盼望您给我分析一下，这样的情况我应该怎么办呢，打过加强针也已经快三年了，这种情况我是否应该打疫苗呢
别自己下自己