老年人对狂犬病暴露后预防无应答:挑战和方法

Older adults and non-response to rabies post-exposure prophylaxis: Challenges and approaches

老年人和对狂犬病暴露后预防无应答:挑战和方法

里德·莫里森, 1 , 2 辛迪·阮, 1 莫尼勒·塔哈, 1 和罗宾·泰勒  1 ,*

 

摘要

狂犬病疫苗在大多数人群中高度有效并具有免疫原性，包括在用作狂犬病暴露后预防时（RPEP）；然而，越来越多的证据表明，老年人对狂犬病疫苗的免疫反应虽然预计是足够的，但可能较低。尽管如此，加拿大指南中没有具体建议监测老年人在RPEP后的血清学反应。此外，尽管加拿大指南推荐通过肌肉途径接种RPEP疫苗，但有充分证据支持通过皮内途径接种RPEP疫苗的免疫原性、有效性和安全性。我们报告了一例87岁男性狂犬病暴露患者，他对两个系列的RPEP肌肉注射狂犬病疫苗无反应，但对第三个系列的皮内注射疫苗有反应，并为后续治疗提供了依据。该病例旨在促进对接受RPEP的老年人完成血清学检查的效用以及对初始RPEP疫苗接种无反应者的疫苗接种策略（包括给药途径）的讨论和研究。

关键词:狂犬病，暴露后预防，狂犬病疫苗，抗体反应

介绍

初级和急救护理中的公共卫生专业人员和临床医生通常参与潜在狂犬病暴露的风险评估和管理。仅在渥太华这个约有100万人口的城市，渥太华公共卫生（OPH）在2019年就完成了1，305项狂犬病调查，并提出了227项狂犬病暴露后预防建议（RPEP）。尽管管理潜在狂犬病暴露是有规律的，但很少关注更复杂的情况，如RPEP无应答者。我们介绍了一例87岁的狂犬病暴露男性患者，他对两个系列的RPEP没有反应，并为随后的治疗提供了理由。

人类狂犬病在安大略省很少见，最后一例国内病例发生在1967年。然而，由于狂犬病在野生动物宿主中的持续传播和近乎确定的死亡率，狂犬病仍然是一个重要的公共卫生问题。狂犬病是由狂犬病病毒引起的狂犬病病毒属，其中狂犬病病毒（RABV）是模式种。在加拿大，蝙蝠、臭鼬、浣熊和狐狸等野生哺乳动物是狂犬病毒病毒的宿主。RABV可以通过受感染动物的唾液传播给人类。虽然这通常是由咬伤引起的，但不完整的皮肤或粘膜表面暴露于含狂犬病病毒的唾液也可能导致感染（（1 ）。

症状在3-8周的潜伏期后出现，尽管这可能短至几天或长达几年。一旦出现症状，以恐惧、兴奋、头痛、非特异性感觉变化和发烧为特征的前驱症状可持续2至10天。该疾病随后发展到急性神经病学阶段，包括脑脊髓炎和几乎总是致命的心力衰竭，即使提供了医疗护理 （1 ）。

情况

患者是一名居住在长期护理院（LTCH）的87岁男性。他的代理决策者提供了分享其案件的知情同意。他的共病包括二型糖尿病糖尿病、帕金森病、痴呆、窦性心动过缓、直立性低血压和营养不良，低血清蛋白和饮食摄入知识证明了这一点。该患者以前没有接种过狂犬病疫苗。

在2021年春天的一个晚上，工作人员观察到该患者与一只进入LTCH的蝙蝠有直接（皮肤）接触。患者告诉工作人员，蝙蝠接触到了他的左手食指。工作人员注意到该区域皮肤上的小伤口没有明显的咬痕。接触蝙蝠后，病人的伤口立即用盐水清洗。

这只蝙蝠被LTCH的工作人员捕获并送到动物控制中心进行狂犬病测试。渥太华公共卫生部门在此时收到了暴露通知。与LTCH的工作人员协商进行了狂犬病风险评估。由于高风险暴露，建议患者接受由基于体重的狂犬病免疫球蛋白（RabIg）组成的RPEP和一系列疫苗接种。三天后，渥太华公共卫生部门接到通知，蝙蝠的RABV检测呈阳性，这意味着需要完成整个RPEP系列。

暴露后预防

在确认接触狂犬病后，为个人提供接触后预防。加拿大免疫指南（CIG）提供了关于接触可能患有狂犬病的动物后狂犬病风险评估的指导。在与蝙蝠直接接触后，通常建议进行接触后预防或测试，因为很难确保不发生咬伤（ 2 ）。

未免疫人群的狂犬病暴露后预防包括通过RabIg提供即时被动免疫接种和通过狂犬病疫苗接种系列引发主动免疫接种。建议具有免疫能力的个体在第0、3、7和14天接受一系列四次1.0 mL肌肉注射（IM）剂量的已批准疫苗。免疫受损的个体在第28天接受额外剂量。加拿大批准使用的疫苗制剂有两种:人二倍体细胞狂犬病灭活疫苗（HDCV）和纯化鸡胚细胞狂犬病灭活疫苗（ 2 ）。

IM途径是CIG为RPEP推荐的唯一疫苗给药途径 2))。相反，世界卫生组织建议RPEP采用IM或皮内（ID）途径，并指出许多临床试验已经证实了ID途径使用RPEP的免疫原性、有效性和安全性（ 3 ）。安大略省免疫咨询委员会最近的一份声明指出，在加拿大境内，不列颠哥伦比亚省和阿尔伯塔省是仅有的实施RPEP ID途径的省份。该声明建议，“目前应继续在安大略省使用IM给药途径提供用于暴露后预防的狂犬病疫苗。”虽然认识到ID途径的安全性和有效性的证据，但该声明强调了对其建议的流行病学、后勤和成本考虑（ 4 ）。

案件，重新审查

按照惯例，RPEP开始的日期是“第0天”，随后的所有事件都是以RPEP启动后的天数计算的。所有疫苗接种剂量、途径和血清学结果总结于表1。

表1疫苗接种和血清学结果总结

日期	日#/系列	产品	给药途径	剂量	血清学结果a
2021-05-24	第0天	狂犬病人免疫球蛋白(KamRABTM)	IM,左三角肌	总量的15%b	N/A
2021-05-24	第0天/系列1	PCECV (RabAvert®)	IM,右三角肌	1 mL	N/A
2021-05-25	第1天	狂犬病人免疫球蛋白(KamRABTM)	伤口浸润左手食指和左三角肌	总量的85%b	N/A
2021-05-27	第3天/系列1	PCECV (RabAvert®)	IM,右三角肌	1 mL	N/A
2021-05-31	第7天/系列1	PCECV (RabAvert®)	IM,右三角肌	1 mL	N/A
2021-06-07	第14天/系列1	PCECV (RabAvert®)	IM,右三角肌	1 mL	0.0IU/mL
2021-06-18	第25天	N/A	N/A	N/A	0.0IU/mL
2021-06-22	第0天/系列2	HDCV (IMOVAX® Rabies)	IM,左三角肌	1 mL	N/A
2021-06-25	第3天/系列2	HDCV (IMOVAX® Rabies)	IM,右三角肌	1 mL	N/A
2021-06-29	第7天/系列2	HDCV (IMOVAX® Rabies)	IM,右三角肌	1 mL	N/A
2021-07-06	第14天/系列2	HDCV (IMOVAX® Rabies)	IM,右三角肌	1 mL	N/A
2021-07-09	第17天	N/A	N/A	N/A	0.0IU/mL
2021-07-19	第27天	N/A	N/A	N/A	0.0IU/mL
2021-07-20	第28天/系列2	HDCV (IMOVAX® Rabies)	IM,右三角肌	1 mL	N/A
2021-08-07	第46天	N/A	N/A	N/A	0.0IU/mL
2021-08-12	第0天/系列3	HDCV (IMOVAX® Rabies)	ID,左右三角肌区域	0.1 mLx 2=0.2 mL	N/A
2021-08-15	第3天/系列3	HDCV (IMOVAX® Rabies)	ID,左右三角肌区域	0.1 mLx 2=0.2 mL	N/A
2021-08-19	第7天/系列3	HDCV (IMOVAX® Rabies)	ID,左右三角肌区域	0.1 mLx 2=0.2 mL	N/A
2021-09-03	第22天	N/A	N/A	N/A	1.28IU/mL

缩写:HDCV，人二倍体细胞狂犬病疫苗；ID，皮内；IM，肌肉注射；不适用；纯化鸡胚细胞狂犬病疫苗

a按抽血日期列出

b未提供以 mL为单位的剂量以保护个人健康信息

患者暴露后早上（0天）接受15%的总体重的RabIg（ KamRAB^TM狂犬病人免疫球蛋白）剂量在左三角肌，剩下的85%在左食指和左三角肌在1天（不足剂量的狂免提供给患者0天需要进一步剂量第二天达到足够的体重剂量）。根据CIG的建议，患者接受了20 IU/kg的RabIg总剂量。

根据指南，四剂系列的PCE cv（ravavert®）疫苗在第0、3、7和14天在右侧三角肌内注射。

由于缺乏令人信服的文献证据证明70岁及以上人群有足够的血清学反应，渥太华公共卫生部门通常建议对该年龄段人群进行RPEP系列检测后7-14天进行血清学检测。因此，由于患者的年龄，在第四剂疫苗接种后11天抽取血清学血液。结果显示未检测到狂犬病抗体（表1）。

鉴于初始无反应，根据CIG的建议，第二个系列包括五剂HDCV (IMOVAX® Rabies)，在新确定的第0、3、7、14和28天进行了肌肉注射。多次重复血清学测定显示未检测到抗体（表1）。血清学反应不足被假设主要是由于患者年龄较大，可能存在营养不良（与主治医生的个人交流，未注明）。渥太华公共卫生部咨询了相关疫苗制造商，未发现相关批号的疫苗在有效性方面存在缺陷。同样，与实验室同事的咨询显示出对结果的高度信任。冷链故障不太可能是一个促成因素，因为OPH直接向LTCH供应疫苗，冷链中没有明显的缺口。最后，给药错误也不太可能发生，因为OPH将狂犬病疫苗给药教学作为标准做法的一部分。

基于文献回顾并与专家同事协商，OPH和患者的替代决策者决定使用ID途径进行第三系列RPEP疫苗接种。在新确定的第0、3和7天，患者接受了0.1 mL ID的HDCV（IMO VAX Rabies）注射，注射部位为覆盖左右三角肌的皮肤（总共0.2 mL）。最后一剂疫苗注射后15天抽取的血清学血液呈1.28 IU/mL反应性。

有效性和免疫原性

狂犬病疫苗在大多数人群中具有高度有效性和免疫原性。在RPEP，有证据表明，接近100%的健康个体在完成一系列疫苗接种后14-30天内会产生足够的抗体反应( 2,5–7 ）。现实世界的治疗失败极为罕见，通常是由于偏离了公认的RPEP协议( 8 ）。加拿大没有RPEP失败的记录( 2 ）。

尽管总体免疫原性高，但有些人群更有可能表现出较低的抗体反应。免疫抑制患者，尤其是CD4细胞计数非常低的患者，在接种疫苗后不发生血清转化的风险最高（9 ）。越来越多的证据表明，老年人对狂犬病疫苗的免疫反应可能较低（ 9 ）。例如，最近的一项荟萃分析发现，按照RPEP方案，50岁以上的成年人最大平均抗体滴度较低。尽管最大平均滴度具有保护作用（高于0.5 IU/mL），但与50岁以下人群相比，50岁以上人群的血清转化率较低（ 7 ）。同样，暴露前预防研究（ 10,11））发现了免疫原性和血清转化降低的年龄梯度。对加强免疫前抗体滴度的其他研究也发现了基于年龄的梯度（ 12 ）。

不幸的是，关于狂犬病疫苗在70岁以上成人中的免疫原性存在研究空白。为本文进行的强大文献搜索策略确定了单独分析70岁以上个体数据的单个病例系列。这项研究比较了不同年龄组的抗体滴度，包括10名70岁以上的老年人，没有发现年龄差异（ 13 ）。

监测狂犬病暴露后预防反应

由于狂犬疫苗在大多数人群中具有很高的免疫原性和有效性，因此在极少数情况下，CIG会建议遵循RPEP的血清学方法。对于免疫功能正常的人，只有在与建议的时间表存在“重大偏差”或使用了非建议的疫苗时，才建议在完成RPEP系列后7-14天进行血清学检查（ 2 ）。

CIG建议免疫缺陷者在接受五剂RPEP系列疫苗后7-14天进行血清学检查（ 2 ）。尽管有证据表明老年人对狂犬病疫苗的免疫反应较低，但老年不被认为是CIG中的免疫妥协风险因素；因此，没有关于老年人RPEP后血清学监测的具体建议。虽然这与包括世界卫生组织 （3）、法语指导（14）确实建议老年人在RPEP疗程后完成血清学检查。

如果对疫苗接种的抗体反应不足，建议进行第二次系列疫苗接种以及进一步的血清学测试。如果第二轮RPEP疫苗接种没有产生足够的抗体反应，CIG不会提供进一步的疫苗接种指导，而是指出“一些免疫功能低下的人可能永远不会产生适当的免疫反应”（ 2 ）。对已发表文献和灰色文献的审查也未能发现任何相关指导文件或声明，为两个完整RPEP系列的血清学反应不足提供指导。

英国艾滋病协会（ 15）为初次RPEP方案后未能血清转化的人类免疫缺陷病毒（HIV）患者提供了建议，这些建议可能对其他无应答者（包括多次系列疫苗接种后的多个无应答者）具有指导意义。他们建议为这些人提供双倍剂量和/或更频繁的疫苗剂量，并在随后的RPEP疫苗接种系列中考虑采用ID和皮下注射相结合的方式。类似的策略也用于HIV阴性免疫缺陷患者（ 16 ）。

讨论

该病例是独一无二的，因为它是第一个在对IM途径无应答后对RPEP ID途径疫苗接种显示血清学应答的公开病例。这一点很重要，因为人们对改变RPEP疫苗的给药途径知之甚少。最近的一项系统综述仅确定了两项关于该主题的研究（ 17 ）。基于有限的证据，作者得出结论，在RPEP期间或在暴露前预防系列和RPEP系列之间改变给药途径是实现血清学反应的安全有效的方法。正如本病例所讨论的那样，审查没有发现任何以前关于RPEP疫苗接种系列之间改变给药途径的研究。

该病例在第三轮RPEP疫苗接种后显示出足够的血清学反应方面也是独一无二的。先前的研究发现，那些对RPEP初始疗程没有反应的人在增加剂量后几乎一致地有反应 （16,18 ）。很少发现慢性无应答者（通常伴有严重的免疫抑制），无论再次接种何种疫苗都不会发生血清转化（ 2,19 ）。

ID疫苗接种后患者的充分血清学反应可能反映了皮肤在免疫系统中的重要作用，特别是皮肤中较高浓度的抗原呈递细胞（ 8 ）。这也可能是较高的累积总疫苗剂量的作用。尚不清楚如果我们在第二轮RPEP期间尝试其他策略（如通过ID途径给药、“双倍剂量”或更频繁地给药），该患者是否会更快地发生血清转化，尽管CIG中没有涉及这些策略。

结论

鉴于管理潜在狂犬病暴露的频率，临床医生和公共卫生从业人员了解处理复杂病例（如RPEP无应答者）的方法非常重要。这个案例提示了公共卫生实践的三个考虑因素。首先，由于该疾病威胁生命的性质，我们认为在新的研究能够更有把握地描述老年人对狂犬病疫苗接种的免疫反应性质之前，在每个RPEP系列疫苗接种后对70岁及以上的成年人进行血清学检测是医学上谨慎的做法。第二，我们认为临床医生可能会考虑不同的疫苗给药途径会使那些对最初的RPEP系列疫苗无反应的人受益的情况。最后，鉴于CIG和文献综述中确定的其他指导文件都没有为两次RPEP疫苗接种后血清转换失败的个人提供病例管理建议，我们建议进一步开展研究和制定指南以解决这一差距。

参考

1. 卫生部。安大略省公共卫生标准:计划、服务和责任要求，传染病协议，附录1:病例定义和疾病特异性信息，疾病:狂犬病。多伦多:卫生部，2022年。https://www . health . gov . on . ca/en/pro/programs/public health/oph _ standards/docs/rabies _ chapter . pdf

2. 加拿大公共卫生局。狂犬病疫苗:加拿大免疫指南。安大略省:PHAC；2015.https://www . Canada . ca/en/public-health/services/publications/healthy-living/Canadian-immunization-guide-part-4-active-vaccines/page-18-rabies-vaccine . html

3. 世界卫生组织。狂犬病疫苗:世卫组织立场文件，2018年4月-建议. 疫苗 2018;36(37):5500–3.10.1016/j.vaccine.2018.06.061【PubMed] [交叉引用] [谷歌学术]

4. 安大略公共卫生；安大略省免疫咨询委员会。安大略省使用皮内途径进行狂犬病疫苗暴露后预防。安大略省多伦多市:安大略省政府；2022.https://www . public health Ontario . ca/-/media/Documents/O/2022/oiac-皮内-路线-狂犬病-疫苗-暴露后。pdf？rev = e 63870749 EEA 42559877 c 60990723300 & sc _ lang = en

5. 丹尼斯M，克内泽维奇I，王尔德H，赫马楚达T，布里格斯D，克诺夫l。皮内注射人用狂犬病疫苗的免疫原性和有效性概述. 疫苗 2019;37 供应1:A99–106。10.1016/日本疫苗。2018。11。072【PubMed] [交叉引用] [谷歌学术]

6. 李锐，李毅，文胜，文宏，农毅，莫志，谢峰，佩莱格里尼。萨格勒布2-1-1或5剂埃森方案下纯化鸡胚细胞狂犬病疫苗在中国6至17岁儿童和50岁以上成人中的免疫原性和安全性:一项随机开放标签研究. 人类疫苗免疫疗法 2015;11(2):435–42. 10.4161/21645515.2014.994460 [PMC自由文章] [PubMed] [交叉引用] [谷歌学术]

7. 徐C，刘CL，克拉克J，拉弗蒂AC，米尔斯DJ，拉姆齐L，吉尔伯特B，土井SA，古屋-金森L。暴露前和暴露后接种狂犬病疫苗后的免疫原性:一项系统综述和剂量反应荟萃分析. 疫苗 2021;39(7):1044–50.10.1016/日本疫苗。2021。01。023【PubMed] [交叉引用] [谷歌学术]

8. 王尔德h。暴露后狂犬病预防失败. 疫苗 2007;25(44):7605–9.10.1016/j.vaccinePubMed] [交叉引用] [谷歌学术]

9. 世界卫生组织。免疫基础系列:模块17:狂犬病。日内瓦:世卫组织；2017.https://apps.who.int/iris/handle/10665/259511

10. 古屋-金森，拉姆齐，曼森，吉尔伯特，刘。老年旅行者皮内狂犬病暴露前疫苗接种计划:初免后和加强后免疫原性的比较. j旅游医学 2020;27(7）:taaa006。10.1093/jtm/taaa006【PubMed] [交叉引用] [谷歌学术]

11. 米尔斯DJ，刘CL，费恩利EJ，温斯坦p改进的皮内暴露前狂犬病疫苗接种方案的免疫原性:420名旅行者的病例系列. j旅游医学 2011;18(5):327–32.10.1111/j . 1708-8305 . 2011 . 00540 . x【PubMed] [交叉引用] [谷歌学术]

12. 莫里斯J，克罗夫特NS，福克斯AR，布鲁克斯SM，安德鲁斯n。英国蝙蝠饲养员的狂犬病抗体水平:纯化鸡胚细胞狂犬病加强疫苗接种前后的免疫反应. 流感疫苗 2007;3(5):165–70.10.4161PubMed] [交叉引用] [谷歌学术]

13. 高特雷特P，武海V，苏亚维MJ，帕罗拉P，布鲁基P。【年龄对狂犬病暴露后预防后抗体滴度的影响】. Pathol Biol(巴黎) 2012;60(5):322–3.10.1016/j.patbio.2011.09.001PubMed] [交叉引用] [谷歌学术]

14. 卫生总局、疫苗接种技术委员会。疫苗接种指南。第2012版。圣德尼:国家人口研究所，瓦里亚学院，2012年:488页。http://affairesjuridiques . aphp . fr/textes/guide-des-vaccinations-direction-generale-de-la-sante-comite-technology-des-vaccinations-edition-2012-vaccination/

15. 格雷蒂AM，布鲁克G，卡梅隆C，查德维克D，弗伦奇N，海德曼R，霍A，亨特M，拉德哈尼S，劳顿M，麦克马洪E，麦克索利J，波兹尼亚克A，罗杰A。英国艾滋病毒协会2015年艾滋病毒阳性成人疫苗使用指南. 艾滋病毒医学 2016;17 供应3:S2–81。10.1111/hiv.12424【PubMed] [交叉引用] [谷歌学术]

16. 海E，德拉松H，布基什N，沙尔夫S，里什蓬S。1例淋巴瘤患者暴露后狂犬病预防. 睡衣裤 2001;285(2):166–7.10.1001/jamaPubMed] [交叉引用] [谷歌学术]

17. Kessels J，Tarantola A，Salahuddin N，Blumberg L，Knopf L。狂犬病暴露后预防:一项关于缩短疫苗接种时间表和在单一疗程中改变给药途径的影响的系统综述. 疫苗 2019;37 供应1:A107–17。10.1016/j.vaccine.2019.01.041【PubMed] [交叉引用] [谷歌学术]

18. 放大图片作者:吴文俊。鉴于新的疾病控制和预防中心和世界卫生组织的建议，狂犬病暴露后预防在常规实践中. 临床感染疾病 2012;55(2):201–5.10.1093/cid/cis384【PubMed] [交叉引用] [谷歌学术]

19. 王尔德h。编辑评论:狂犬病暴露后接种疫苗:抗体反应是否充分？ 临床感染疾病 2012;55(2):206–8.10.1093/cid/cis389【PubMed] [交叉引用] [谷歌学术]

Morrison R, Nguyen C, Taha M, Taylor RS. Older adults and non-response to rabies post-exposure prophylaxis: Challenges and approaches. Can Commun Dis Rep. 2023 Jun 1;49(1):282-287. doi: 10.14745/ccdr.v49i06a05. PMID: 38444981; PMCID: PMC10914001.