暴露后狂犬病预防失败案例研究

Failures of post-exposure rabies prophylaxis. Vaccine

摘要

在许多发展中国家，狂犬病仍是一项公共卫生问题。理论上，通过控制犬群中的狂犬病疫情，并严格按照世界卫生组织（WHO）建议的方案开展暴露后预防（PEP），我们完全有能力消除这一祸患。然而，暴露后预防失败的情况仍会发生。

最常见的失败原因包括偏离WHO推荐的处置方案，以及关键生物制品（指狂犬病疫苗、免疫球蛋白等）供应不足。值得庆幸的是，真正的预防失败案例——即完全遵循WHO建议仍导致预防失败的情况——极为罕见。本文报告了7例此类致死案例，同时也列举了因常见处置不当导致死亡的其他案例。

这一令人担忧的议题在狂犬病相关会议及近年文献中鲜少受到关注，且暴露后狂犬病预防（PEP）失败案例的报告很可能存在遗漏。每个预防失败案例都蕴含可借鉴的经验，或能帮助避免未来类似悲剧的发生。泰国红十字会长期关注狂犬病暴露后预防失败问题，但此前注意到的案例几乎均存在明显的处置缺陷。

直至1996年和1999年，我们才首次遇到由经验丰富的医护人员严格遵循WHO所有建议开展处置的案例：无证据显示存在伤口处理不当、生物制品效价不足或冷链断裂等问题，但患者最终仍死于狂犬病[1,2]。本文现将7例疑似“真正预防失败”的案例进行报告。在这些案例中，患者均接受了及时且规范的伤口处理，并分别注射了40IU/kg的马源狂犬病免疫球蛋白（ERIG）或20IU/kg的人源狂犬病免疫球蛋白（HRIG），且免疫球蛋白均注射于咬伤伤口内部及周围。

此外，本文还报告了7例因处置缺陷导致的暴露后预防失败案例（案例9-15），旨在说明目前仍需加大宣教力度，并提高可负担生物制品的可及性，以减少狂犬病致死病例。

1.材料与方法

本研究回顾性分析了1984年至2007年期间，泰国红十字会曼谷诗纳卡琳威洛大学皇后医院（QSMI）的狂犬病门诊病例记录，以及朱拉隆功国王纪念医院的狂犬病住院病例记录。同时，通过MEDLINE数据库检索英文文献，筛选出接受过WHO推荐暴露后治疗但仍死于狂犬病的人类病例。

研究纳入标准为：完全遵循国际标准开展暴露后处置，但患者仍死亡的案例。为体现当前狂犬病暴露后规范处置中仍存在的问题，本研究还选取了若干具有代表性的、因处置不当导致预防失败的案例。

1.1案例1：疑似真正预防失败（1997年）

一名72岁泰国女性被狗咬伤面颊，受伤后接受了早期伤口处理。医护人员将法国巴斯德-梅里厄公司生产的马源狂犬病免疫球蛋白（ERIG）注射于伤口，剩余剂量通过肌内注射（IM）注入三角肌区域。

暴露当天（0天），患者接受法国安万特公司生产的纯化Vero细胞狂犬病疫苗（PVRV）三角肌肌内注射；暴露后第3天、第7天和第14天，改为注射印度凯龙公司生产的纯化鸡胚细胞疫苗（PCEC），同样采用三角肌肌内注射方式。

暴露后第20天，患者出现狂躁型狂犬病症状，随即接受气管插管及支持治疗。暴露后第19天检测显示，患者血清抗体水平为27IU/mL，脑脊液（CSF）中几乎未检测到抗体。患者于暴露后第21天死亡。尸检脑组织经荧光抗体试验（FAT）检测，狂犬病病毒呈阳性[2]。

1.2案例2：疑似真正预防失败（1997年）

一名9岁泰国男孩在出现症状前30天，被狗咬伤鼻部和面颊，受伤后接受了早期伤口处理。医护人员将法国巴斯德-梅里厄公司生产的马源狂犬病免疫球蛋白（ERIG）注射于伤口，剩余剂量通过肌内注射注入大腿。

患者接受印度凯龙公司生产的纯化鸡胚细胞疫苗（PCEC）肌内注射，并于暴露后第3天、第7天、第14天在三角肌区域重复注射。

暴露后第30天，患者出现狂犬病症状，接受气管插管及支持治疗，于暴露后第37天死亡。尸检脑组织经聚合酶链反应（PCR）检测，狂犬病病毒呈阳性[2]。

1.3案例3：疑似真正预防失败（2001年）

一名7岁泰国男孩被狗咬伤，伤口涉及手臂、腿部、躯干及背部，共7处咬伤。受伤后接受了早期伤口处理，医护人员将法国安万特-巴斯德公司生产的马源狂犬病免疫球蛋白（ERIG）按1:1比例稀释后，以40IU/kg的剂量注射于所有伤口。同时，患者接受法国赛诺菲公司生产的维尔博狂犬病疫苗（Verorab）肌内注射。

暴露后第3天起，患者开始采用泰国红十字会皮内注射方案（TRC-ID）继续接种维尔博疫苗，并于暴露后第7天完成后续注射。

暴露后第20天，患者出现狂躁型狂犬病症状，在医院接受姑息治疗（comfortcare），于暴露后第24天死亡。未对患者进行尸检，也未通过实验室检测确认狂犬病（数据来源于作者个人临床经验）。

1.4案例4：疑似真正预防失败（2004年）

一名57岁南非男性（免疫功能正常）被猫鼬咬伤手指和手腕，受伤后手动驱离动物，并接受早期伤口处理，包括使用次氯酸盐消毒。医护人员将南非国家生物研究所生产的人源狂犬病免疫球蛋白（HRIG，商品名Rabigam）注射于伤口，剩余剂量（按20IU/kg计算）通过肌内注射注入三角肌。

患者开始接受人二倍体细胞狂犬病疫苗（HDCV）肌内注射（疫苗为法国赛诺菲公司生产或印度凯龙公司生产的PCEC疫苗，医院库存中两种疫苗均有，但无法确定该患者使用的具体种类），并于暴露后第3天、第7天、第14天在三角肌区域重复注射。

暴露后第14天，患者出现狂躁型狂犬病症状，接受气管插管及支持治疗，于暴露后第30天死亡。尸检脑组织经荧光抗体试验（FAT）检测，狂犬病病毒呈阳性（数据由LucilleBlumberg博士和DirkTeuwen博士报告）。

1.5案例5：疑似真正预防失败（2004年）

一名4岁菲律宾女孩被狗咬伤，肩部、背部和颈部出现撕裂伤，受伤后接受了早期伤口处理。医护人员将法国赛诺菲公司生产的层析纯化马源狂犬病免疫球蛋白（Favirab）按1:2比例稀释后，注射于所有伤口。等待数小时后，对伤口进行缝合。

患者接受法国赛诺菲-巴斯德公司生产的维尔博Vero细胞疫苗（Verorab）肌内注射，并于暴露后第3天、第7天继续接种（采用泰国红十字会皮内注射方案TRC-ID）。

暴露后第19天，患者出现麻痹型狂犬病症状，接受气管插管治疗。检测显示，患者脑脊液抗体水平为0.10IU/mL，血清抗体水平为2.77IU/mL；唾液、角膜印片及小鼠脑内接种试验（MIT）的PCR检测结果均为阴性。尸检脑组织经荧光抗体试验（FAT）和PCR检测，狂犬病病毒均呈阳性（数据由B.Quiambao博士（菲律宾卫生部Alabang实验室）和DirkTeuwen博士（法国赛诺菲-巴斯德公司）报告）。

1.6案例6：疑似真正预防失败（2006年）

一名4岁南非男孩被狗咬伤左面颊，受伤后接受了早期伤口处理。医护人员将150IU人源狂犬病免疫球蛋白（HRIG，南非国家生物研究所生产，商品名Rabigam）注射于伤口，剩余计算剂量通过肌内注射注入三角肌。

患者接受法国赛诺菲-巴斯德公司生产的人二倍体细胞狂犬病疫苗（HDCV）三角肌肌内注射，并于暴露后第3天、第7天、第14天继续接种。

暴露后第18天，患者出现狂躁型狂犬病症状，接受气管插管及支持治疗，于暴露后第25天死亡。尸检脑组织经荧光抗体试验（FAT）检测，狂犬病病毒呈阳性（数据由LucilleBlumberg博士（南非卫生部）和DirkTeuwen博士（法国赛诺菲-巴斯德公司）报告）。

1.7案例7：疑似真正预防失败（2006年）

一名6岁菲律宾男孩被狗咬伤上唇，受伤后接受了早期伤口处理。暴露后第2天，医护人员将法国赛诺菲-巴斯德公司生产的马源狂犬病免疫球蛋白（Favirab）注射于伤口，剩余剂量通过肌内注射注入三角肌。

患者接受法国赛诺菲公司生产的纯化Vero细胞狂犬病疫苗（PVRV）接种，首次接种为0.1mL皮内注射（2个注射点）；暴露后第3天、第7天改为全剂量（0.5mL）三角肌肌内注射。

暴露后第25天，患者出现狂躁型狂犬病症状，接受气管插管及支持治疗，于暴露后第29天死亡。未对患者进行尸检。患者临终前脑脊液检测显示，白细胞计数（WBC）为201个/μL，其中多形核白细胞（PMN）占比68%；通过快速荧光灶抑制试验（RFFIT）检测，血清中和抗体水平为0.10IU/mL（数据由B.Quiambao博士和DirkTeuwen博士报告）。

1.8案例8：可能的真正预防失败（1987年）

一名19岁南非精英部队士兵被猫鼬咬伤手指，受伤后立即接受伤口处理。医护人员将1mL人源狂犬病免疫球蛋白（HRIG，法国巴斯德-梅里厄公司生产）注射于伤口，剩余剂量（按20IU/kg计算）通过肌内注射注入三角肌。

患者开始接受法国巴斯德-梅里厄公司生产的人二倍体细胞狂犬病疫苗（HDCV）肌内注射，注射部位为臀部，并于暴露后第3天、第7天、第14天重复注射。

暴露后第21天，患者出现狂躁型狂犬病症状，随即接受最后一剂HDCV接种。症状出现1周后检测显示，患者血清中和抗体滴度为1:8，脑脊液中未检测到抗体。暴露后第30天，患者接受600mL混合狂犬病超免疫血清静脉注射（抗体含量未知），最终于暴露后第37天死亡。尸检脑组织经荧光抗体试验（FAT）检测，狂犬病病毒呈阳性[6,7]。

1.9案例9：处置失误：人源狂犬病免疫球蛋白（HRIG）注射于臀部，未注射于伤口（1985年）

一名41岁泰国男性被狗咬伤上唇，受伤后接受了早期伤口处理。暴露后第2天，医护人员将法国梅里厄公司（Merieux）生产的人源狂犬病免疫球蛋白（HRIG）通过肌内注射（IM）注入其臀部。患者同时开始接种法国巴斯德-梅里厄公司生产的人二倍体细胞狂犬病疫苗（HDCV），采用三角肌肌内注射方式，并于暴露后第4天、第7天重复注射。

暴露后第14天，患者出现狂躁型狂犬病症状，随后接受了8个部位的皮内狂犬病疫苗注射，并接受支持治疗，最终于暴露后第16天死亡。未进行尸检（数据来源于泰国红十字会档案）。

1.10案例10：处置失误：观察犬只延误6天，且未对所有伤口注射狂犬病免疫球蛋白（RIG）（1987年）

一名53岁泰国男性双手被狗多次咬伤，受伤后接受了早期伤口处理。咬伤他的狗此前已接种疫苗，医护人员对该犬只进行观察，犬只在咬伤事件发生4天后死亡。经荧光抗体试验（FAT）检测，该犬只狂犬病病毒呈阳性；直至暴露后第6天，患者才咨询医生并接受进一步处置。

医护人员将法国安万特-巴斯德公司（Aventis-Pasteur）生产的马源狂犬病免疫球蛋白（ERIG）注射于患者伤口，剩余剂量通过肌内注射注入臀部。患者于暴露后第6天开始采用泰国红十字会皮内注射方案（TRC-ID），接种法国安万特-巴斯德公司生产的纯化Vero细胞狂犬病疫苗（PVRV），并于暴露后第9天、第12天重复注射。

暴露后第26天，患者出现狂犬病样症状，在医院接受支持治疗；第27天，症状进展为狂躁型且恶化迅速，最终于暴露后第28天死亡。经眶穿刺脑活检，荧光抗体试验（FAT）检测结果呈阳性（数据来源于泰国红十字会档案）。

1.11案例11：处置失误：马源狂犬病免疫球蛋白（ERIG）计算剂量不足，且未稀释至足够体积以覆盖所有伤口（1987年）

一名9岁泰国男孩被狗咬伤，面部、头部及手臂共造成12处严重伤口，受伤后接受了早期伤口处理。由于按40IU/kg计算得出的ERIG（伯尔尼公司，Berna）剂量未稀释时体积不足，导致无法对所有伤口进行注射。

患者于暴露当天（0天）接受纯化Vero细胞狂犬病疫苗（PVRV）三角肌肌内注射，并于暴露后第3天、第7天、第14天重复注射。暴露后第21天，患者出现脑炎型狂犬病症状，在医院接受姑息治疗（comfortcare），最终于暴露后第25天死亡。尸检经荧光抗体试验（FAT）检测，狂犬病病毒呈阳性（数据来源于泰国红十字会档案）。

1.12案例12：处置失误：伤口已缝合，且未对所有伤口注射马源狂犬病免疫球蛋白（ERIG）（1994年）

一名30月龄（2岁6个月）的泰国女童面部被狗造成多处伤口，受伤后接受了早期伤口处理。医护人员在氯胺酮麻醉下对伤口进行了缝合，随后将瑞士伯尔尼公司生产的ERIG一半剂量注射于伤口，剩余剂量注入臀部。该ERIG未进行稀释，且很可能未覆盖所有伤口。

患者于暴露当天（0天）开始采用泰国红十字会皮内注射方案（TRC-ID），接种印度凯龙公司（Chiron）生产的纯化鸡胚细胞疫苗（PCEC），并于暴露后第3天、第7天重复注射。暴露后第10天，患者出现狂躁型狂犬病症状，接受姑息治疗，最终于暴露后第17天死亡。未进行尸检（数据来源于泰国红十字会档案）。

1.13案例13：处置失误：仅采用牛津8点皮内注射方案，未使用狂犬病免疫球蛋白（RIG）（2000年）

一名7岁泰国女童被狗咬伤，左侧面颊、眉毛及手臂多处受伤，受伤后接受了早期伤口处理。患者开始采用牛津8点皮内注射方案（Oxfordeight-siteIDregimen），接种印度凯龙公司生产的纯化鸡胚细胞疫苗（PCEC）。当地无马源狂犬病免疫球蛋白（ERIG）或人源狂犬病免疫球蛋白（HRIG）供应。

暴露后第7天，患者接受了4点皮内疫苗注射；第12天，出现狂躁型狂犬病症状。常规脑脊液检查未发现异常；第14天，患者接受气管插管，最终于暴露后第15天死亡。未进行尸检（数据来源于泰国红十字会档案[22]）。

1.14案例14：处置失误：注射免疫球蛋白前已缝合伤口（2005年）

一名44岁缅甸女性在缅甸被狗咬伤，面部及鼻部出现撕裂伤。她在缅甸接受了早期伤口处理及伤口缝合，当天被转运至泰国某医院。医护人员将泰国红十字会诗纳卡琳威洛大学皇后医院（QSMI，曼谷）生产的马源狂犬病免疫球蛋白（ERIG）注射于其伤口，剩余剂量注入三角肌。

患者接受印度凯龙公司生产的纯化鸡胚细胞疫苗（PCEC）三角肌肌内注射，并于暴露后第3天、第7天重复注射。暴露后第15天，患者出现狂躁型狂犬病症状，接受姑息治疗，最终于暴露后第17天死亡。未进行尸检。泰国卫生部（ThaiMOPH）及美国疾病控制与预防中心（US-CDC）对所用疫苗及ERIG的效价进行了检测，确认其质量及效价均合格（数据由作者报告）。

1.15案例15：处置失误：未对所有伤口进行注射（2005年）

一名5岁印度女童被狗咬伤，左眼附近出现一处较大撕裂伤，受伤后接受了早期伤口处理。医护人员将印度巴拉特血清公司（BharatSerumCo.）生产的人源狂犬病免疫球蛋白（HRIG）注射于伤口。接诊医生事后表示，该伤口可能未完全浸润免疫球蛋白。

患者开始接受印度凯龙公司生产的纯化鸡胚细胞疫苗（PCEC）肌内注射；暴露后第2天，撕裂伤被缝合，并于第3天、第7天、第14天继续接受PCEC肌内注射。暴露后第17天，患者出现狂躁型狂犬病症状，接受姑息治疗，最终于暴露后第19天死亡。未进行尸检（数据来源于泰国红十字会档案[23]及个人通讯）。

2.讨论

世界卫生组织（WHO）狂犬病专家委员会及国际相关文献[3-7]已明确制定了狂犬病暴露后预防（PEP）的标准。目前经WHO认可的所有狂犬病疫苗，均已通过广泛的免疫原性及有效性试验[8-15]。

真正的暴露后预防失败极为罕见：本文报告的案例数量极少，而全球每年开展的暴露后预防处置多达数百万例。值得注意的是，所有疑似“真正预防失败”的案例中，患者伤口均位于人体神经高度密集的区域（如手部、面部）。

案例1-7中的患者虽接受了及时且规范的暴露后预防处置，但仍死于狂犬病——即便这些处置均由经验丰富的狂犬病专业人员实施。然而，我们仍无法完全排除处置过程中存在的微小失误：例如，可能遗漏了一处小型经皮穿刺伤口，未对其进行冲洗、消毒及免疫球蛋白注射；或存在未被识别的免疫功能低下疾病、未报告的免疫抑制剂用药史（这些因素可能成为辅助致病因素）。

对于案例1-8，另一种可能性更低的原因是生物制品（疫苗或免疫球蛋白）效价不足，或处置方案记录不准确。案例1-7的致伤动物均为狗，这些死亡案例表明：即便严格遵循规范开展暴露后预防，其预防狂犬病的有效性也未必能达到100%。

案例8（历史案例）被列为“可能的真正预防失败”，尽管该案例中疫苗注射于臀部——一般认为这一部位会延缓正常免疫应答（推测因臀部脂肪组织较多，可能导致疫苗降解或吸收延迟[6,7]）。但该患者为一名体格健硕的年轻特种部队士兵，其臀部脂肪组织量可能极少；且他接受了及时的伤口处理，唯一的咬伤伤口也注射了人源狂犬病免疫球蛋白（HRIG），症状出现1周后检测显示其血清抗体水平仍处于较高水平。

案例13的悲剧本可避免：若将患儿送往60公里外最近的狂犬病处置中心（曼谷），即可免费获得狂犬病免疫球蛋白（RIG）。该案例中，医护人员仅依赖牛津8点皮内注射方案替代免疫球蛋白，这可能是导致患儿死亡的原因。尽管有研究显示，暴露后第14天，牛津方案诱导的中和抗体水平高于“金标准”肌内注射方案或泰国红十字会皮内注射方案[4,16]；但关键问题在于，当需要抗体阻止病毒侵入外周神经时，牛津方案并不能更早诱导产生有效抗体滴度[16]。

案例9-15为典型的“暴露后预防处置失误”案例，遗憾的是，这类失误并不少见。临床中最常见的暴露后预防失败原因包括：

完全未使用狂犬病免疫球蛋白（RIG）；或仅通过肌内注射给予RIG，未注射于伤口；或未对所有咬伤伤口注射RIG；

疫苗或RIG效价不足；

病毒载量极高（动物咬伤时注入体内的病毒量异常多）；

病毒为非典型毒株，无法被RIG或疫苗诱导产生的天然抗体中和；

伤口处理不充分。

案例1-5、7、10、14中的患者使用的是胃蛋白酶消化型或层析纯化-胃蛋白酶消化型马源抗体产品。这类产品的免疫球蛋白G（IgG）分子为片段化小分子，半衰期较短，中和体内所有入侵病毒的效力可能较低[17]。我们无法排除这一因素对这些案例中预防失败的影响。已有研究证实：在动物实验中，使用完整IgG分子的生物制品（如人源狂犬病免疫球蛋白HRIG、完整IgG型马源狂犬病免疫球蛋白ERIG、单克隆抗体混合物）时，动物的存活率更高[17]。

作者曾访问印度和巴基斯坦的3家公立及1家私立狂犬病处置中心，发现这些机构均缺乏足够的伤口清洗设施，且几乎未采取措施改善这一问题——这一现象令人担忧。已有充分证据表明，通过仔细的伤口清洗和消毒，可预防高达1/3的狂犬病感染[18,19]。

仅在泰国，1997-2001年间开展的暴露后预防处置就至少达160万例。目前尚不清楚这些案例中，致伤动物为狂犬病病毒携带动物的比例（粗略估计不超过10%-20%）；也不清楚其中完全符合WHO标准（包括规范伤口处理、所有咬伤伤口注射免疫球蛋白）的处置比例。但每一例暴露后预防失败都是一场悲剧，因此，对这类案例进行记录和分析应成为强制性要求。

此外，我们还需持续努力，提高暴露后预防所需工具（优质疫苗、免疫球蛋白）的可及性；同时加强对医护人员的培训，提升其伤口处理及暴露后预防处置能力。已知现代组织培养狂犬病疫苗可诱导产生持久的保护性抗体水平[20]。

在许多狂犬病高度流行的国家，犬群免疫接种工作难以持续开展；因此，必须认真考虑在这些地区为儿童开展暴露前免疫接种——已有研究表明该措施具有可行性，但其目前成本仍过高，尚未能广泛推广[21]。

Wilde H. Failures of post-exposure rabies prophylaxis. Vaccine. 2007 Nov 1;25(44):7605-9. doi: 10.1016/j.vaccine.2007.08.054. Epub 2007 Sep 14. PMID: 17905484.

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