第33章：伤寒
2022年2月4号
伤寒 应呈报
疾病
伤寒是由革兰氏阴性细菌肠道沙门氏菌，肠道亚种，血清型伤寒引起的全身性感染。副伤寒是一种临床上类似的疾病，由甲型、乙型和丙型副伤寒沙门氏菌引起。
摄入受污染的食物或水后，伤寒沙门氏菌穿透肠粘膜，复制并进入血液。症状的严重程度各不相同。临床特征从轻度发热、腹泻、肌痛和头痛到严重的播散性疾病，在10%至15%的病例中涉及多器官。在及时抗生素治疗的情况下，病死率(CFR)低于1%，但在未经治疗的病例或使用不适当抗生素治疗的病例中，病死率可能高达20%(WHO, 2018)。儿童不成比例地受到伤寒的影响，发病率高峰出现在5岁至15岁以下的个体中(WHO, 2018)。
与其他沙门氏菌不同，伤寒沙门菌和副伤寒沙门菌只在人类中繁殖。沙门氏菌的2000多种其他血清型中的大多数仅引起胃肠道的局部感染(肠胃炎或“食物中毒”)，并且通常在许多哺乳动物宿主中发现。
传播途径主要是通过摄入被粪便污染的食物或水，偶尔是急性伤寒患者或慢性携带者的尿液。直接粪-口传播也可能发生。在健康的个体中，可能需要一百万或更多的有机体来致病；然而，摄入更少的生物体仍可能导致疾病，尤其是在易感个体中。潜伏期平均为10至20天(范围为3-56天)，取决于宿主因素和感染剂量的大小(Feasey and Gordon, 2014)。在副伤寒中，时间从1天到10天不等(Feasey and Gordon, 2014)。
去伤寒高发地区旅行的人感染伤寒的风险最高。在伤寒高发区印度次大陆(每年每100，000人中超过100例(Crump et al., 2004)，旅行者的发病率估计为每100，000次旅行中有1至10例((Mermin et al., 1998; Steinberg et al., 2004; Connor and Schwartz, 2005)。
所有伤寒和副伤寒患者都会在患病期间的某个阶段排出细菌。大约10%的伤寒患者在急性疾病后至少三个月排泄伤寒沙门氏菌，2-5%成为长期携带者(一年以上)。成为慢性携带者的可能性随着年龄的增长而增加，尤其是女性和胆道异常者。
伤寒可以通过抗生素疗法和一般医疗支持成功治愈。然而，伤寒杆菌菌株对抗生素的耐药性越来越强(WHO, 2018)。
最近在巴基斯坦爆发的对第三代头孢菌素具有耐药性的广泛耐药伤寒表明了预防措施的重要性，包括为有患伤寒风险的人接种疫苗。实验室筛查对于确保选择合适的抗生素治疗非常重要。抗生素耐药性导致经历临床治疗失败和并发症的患者比例增加，还可能导致慢性携带者增加(WHO, 2018)。
伤寒自然感染后，会产生免疫反应，可能会部分防止再次感染和疾病的严重性(WHO, 2018)。
疾病的历史和流行病学
伤寒主要发生在卫生条件差、个人和食品卫生标准低的国家。监测和公布的数据存在差距，但最近的审查发现，南亚、撒哈拉以南非洲、东亚和太平洋地区的发病率普遍较高，该疾病在许多国家流行。据报告，中东、北非、中美洲和南美洲的发病率较低(Als et al, 2018, Mogasale, 2014)。据估计，全球伤寒年发病率在1100万至2100万例之间，每年约有128，000至161，000人死亡(WHO, 2018)。
伤寒在卫生标准高的资源丰富的国家很少见。英格兰、威尔士和北爱尔兰报告的伤寒和副伤寒病例通常是由于国外旅行或与旅行过的人接触而输入的。伤寒和副伤寒最常报告的国外旅行地区是印度次大陆(PHE，2018)。在2016年和2017年，93%的有旅行史记录的确诊症状病例被推定为在国外获得(Public Health England, 2018 )。2008年至2017年期间，每年平均有387例伤寒和副伤寒实验室报告。大约40-50%的病例是副伤寒，其中大多数是甲型副伤寒(Public Health England, 2018)。英国偶尔会爆发小规模的本土伤寒。有关伤寒和副伤寒的最新流行病学数据，请参见: https://www.gov.uk/government/publications/typhoid-andparatyphoid-laboratory-confirmed-cases-in-england-wales-and-northern-ireland
伤寒和副伤寒的预防主要依赖于改善流行地区的卫生和水供应，以及一丝不苟的个人、食物和水卫生。可能会建议有患伤寒风险的个人进行免疫接种。最新的针对旅行者的国别建议可从以下网址获得https://travelhealthpro.org.uk/ 和www.travax.nhs.uk.There没有针对副伤寒感染的疫苗；有证据表明口服伤寒疫苗Ty21a对乙型副伤寒沙门氏菌有交叉保护作用。
然而，在英国旅行者中报告的大多数副伤寒病例是由甲型副伤寒引起的
目前没有证据表明对这种血清型有保护作用。
伤寒疫苗接种
在世界范围内，目前有三种伤寒疫苗:多糖疫苗；口服减毒活疫苗；最近，一种灭活结合疫苗在英国没有获得许可。
Vi多糖疫苗
在英国可获得的伤寒疫苗之一由来自伤寒沙门氏菌的纯化Vi荚膜多糖组成。每0.5毫升剂量含有25微克抗原。在用Vi疫苗初次免疫7天后，检测到针对Vi抗原的抗体增加了4倍。接种后一个月达到最大抗体应答，并持续约三年(Keitel et al., 1994; Tacket et al., 1998)。
在尼泊尔(Acharya et al., 1987)和南非东德兰士瓦(Klugman et al., 1987; Klugman et al., 1996)。在尼泊尔的研究中，在5至44岁的成人和儿童中，20个月时针对培养阳性伤寒的疫苗效力为75% (95% CI = 49至87%)。南非的研究发现，在6至15岁的儿童中，针对培养阳性伤寒的疫苗的三年累积疗效为55% (95% CI = 30至71%)。
针对Vi抗原的保护性抗体滴度随着时间而下降。当需要继续保护时，需要再次接种疫苗。额外剂量的Vi疫苗不会提高血清抗体水平；再次接种使抗体水平恢复到初次免疫后达到的水平(Keitel et al., 1994)。
非结合多糖疫苗在婴儿和幼儿中免疫原性差。关于小于18个月的儿童接种Vi疫苗的效果，几乎没有明确的数据(Cadoz，1998)。
此外，2008年，伤寒Vi的年龄下限从18个月提高到2岁。
如果摄入大量传染性微生物，接种疫苗的保护作用可能会减弱。由于疫苗提供的保护有限，对于那些到流行地区旅行的人，仍必须强调谨慎注意个人、食物和水卫生的重要性。
口服伤寒疫苗(Ty21a)
口服伤寒疫苗在肠溶胶囊中含有活的减毒伤寒沙门氏菌株(Ty21a)。在智利和印度尼西亚进行的大规模现场试验估计，三个剂量疗程3年后的疫苗有效性为33-67%(Levine et al.,1987; Levine
et al.,1990; Simanjuntak et al.,1991)。Cochrane institute进行的系统综述和荟萃分析估计，Ty21a疫苗在2.5至3年内的累积疗效为48% (95%可信区间为34%至58%) (Anwar et al.,2014)。这种疫苗适用于五岁以上的人。
全细胞伤寒疫苗
可注射的灭活全细胞伤寒疫苗含有热灭活的苯酚保存的伤寒沙门氏菌。两次剂量方案的三年累积疗效约为70%，并提供长达五年的保护(Engels et al., 1998)。这种疫苗具有高度的反应原性，在英国已经不再使用。
储存
Vi多糖和口服伤寒(Ty21a)疫苗都应储存在原包装中，温度为+2℃至+8℃，并避光保存。所有疫苗在某种程度上都对冷热敏感。高温加速了大多数疫苗效力的下降，从而缩短了它们的保质期。除非储存在正确的温度下，否则无法保证疫苗的有效性。如果Vi疫苗已被冷冻，则不应使用，因为这会降低其效力并增加局部反应。如果含有Ty21a疫苗胶囊的泡罩不完整，则不应使用。
剂型
Vi疫苗以预装注射器提供，每支含单剂量0.5毫升。疫苗可作为单一抗原产品或与甲型肝炎疫苗结合使用。
Ty21a疫苗以包含三个胶囊的泡罩包装提供。
剂量和时间表
Vi疫苗
建议成人和两岁以上的儿童接种单剂0.5毫升Vi疫苗。
Ty21a疫苗
Ty21a胶囊隔天服用(第0天服用第一粒胶囊，第2天服用第二粒胶囊，第4天服用第三粒胶囊)。疫苗推荐给五岁以上的儿童和成人。应按照建议服用三粒胶囊的强化剂量。
可注射单价伤寒疫苗的剂量
| 疫苗产品 | 年龄 | 剂量 | 体积 |
| 伤寒Vi
Typherix (2018年停产) |
两岁以上*
两岁以上* |
25微克
25微克 |
0.5毫升
0.5毫升 |
口服单价伤寒疫苗剂量
| 疫苗产品 | 年龄 | 剂量 |
| Vivotif | 五岁及以上 | 第0、2和4天三粒胶囊 |
伤寒和甲型肝炎联合疫苗的剂量**
| 疫苗产品 | 年龄 | 伤寒剂量 | HAV£剂量 | 体积 |
| Hepatyrix(2018年停产) | 15岁及以上 | 25微克 | 1440 ELISA单位 | 1毫升 |
| ViATIM | 16岁及以上 | 25微克 | 160抗原单位 | 1毫升 |
*如果根据详细的风险评估认为伤寒的风险很高，则12个月至2岁的儿童应接种疫苗。
**对于伤寒或HAV的加强剂量，可以使用单一抗原疫苗
£ HAV-甲型肝炎疫苗
接种
Vi疫苗通常通过上臂或大腿前外侧肌肉注射。皮内注射可能会引起严重的局部反应，应该避免。对于患有出血性疾病的患者，应通过皮下深层注射接种疫苗。疫苗不得通过静脉注射。注射疫苗应该在不同的部位注射，最好是在不同的肢体。如果给药在同一个肢体，它们应该至少分开2.5厘米(美国儿科学会，2003)。应在个人记录中注明每种疫苗的注射地点。
Ty21a疫苗胶囊口服。除非完成三个疫苗胶囊的免疫接种计划，否则可能无法实现最佳免疫应答。胶囊应在饭前约一小时服用，并配以冷饮或微温饮料(温度不超过37℃)。疫苗胶囊不宜咀嚼，放入口中后应尽快吞咽。这对一些年幼的孩子来说可能很难。
处理
根据地方当局法规和卫生技术备忘录07-01:医疗废物的安全管理(卫生部，2013年)中的指导，用于疫苗接种的设备，包括用过的小瓶、安瓿或部分排出的疫苗，应在疗程结束时通过密封在适当的防穿刺“锐器”箱中进行处置。
疫苗使用建议
伤寒疫苗适用于伤寒的主动免疫接种，建议用于:
- 前往伤寒流行地区的旅行者，其计划的活动使他们处于更高的风险中(请查看国家信息页面(https://travelhealthpro.org.uk/和www.travax.nhs.uk).高危人群包括走亲访友的旅行者、经常或长期逗留在卫生和食品卫生条件可能较差的地区的旅行者
- 在工作过程中可能接触伤寒沙门氏菌的实验室人员
初级免疫接种
Vi疫苗的免疫时间表包括单剂量；对于Ty21a疫苗，三剂疗程。
Vi疫苗
两岁以上的儿童和成人
建议儿童和成人接种单剂Vi疫苗。
Ty21a疫苗
五岁以上的儿童和成人
隔天一粒胶囊(第一粒在第0天，第二粒在第2天，第三粒在第4天)。除非完成三个疫苗胶囊的免疫接种计划，否则可能无法实现最佳免疫应答。第三剂注射完成后约7至10天开始保护。
伤寒
并非所有接种伤寒疫苗的人都能预防伤寒，应建议旅行者采取一切必要的预防措施，避免接触或摄入可能被污染的食物或水。
CDC和世卫组织建议，最广泛使用的口服活疫苗可以在口服和注射用活疫苗之前或之后的任何时间同时注射。英国公共卫生部的指南指出，口服伤寒疫苗可以在接种其他活疫苗之前或之后的任何时间接种(PHE，2015)。
加强免疫
Vi疫苗
对于仍有患伤寒风险的成人和两岁以上的儿童，应每隔三年注射一剂Vi疫苗。
接受过其他非Vi伤寒疫苗的个人可以每隔三年接受Vi疫苗的强化剂量。
Ty21a
如果从非流行区旅行到伤寒流行区，建议每三年加强注射三剂(Fraser et al., 2007)。
两岁以下的儿童
幼儿可能对多糖抗原疫苗表现出次优反应。如果在详细的风险评估后认为伤寒的风险很高，12个月至2岁的儿童应该接种多糖疫苗。不建议一岁以下的儿童接种疫苗。当儿童太小而不能从伤寒疫苗中充分受益时，看护者应谨慎注意个人、食物和水的卫生措施。
禁忌症
很少有人不能接种伤寒疫苗。如有疑问，应向旅行健康专家寻求适当的建议。对先前剂量的非Vi伤寒疫苗的严重反应并不禁止随后使用
含Vi的疫苗。对伤寒疫苗的最严重反应将与灭活全细胞疫苗有关，这种疫苗在英国已不再供应。伤寒Vi疫苗不应给那些有:
- 对含Vi抗原疫苗的确认过敏反应
Ty21a疫苗不应用于以下人群:
- 免疫抑制患者(详见第6章)
- 已确认对Ty21a疫苗或肠溶胶囊的任何成分(包括明胶)过敏的患者
禁忌
没有发烧或全身不适的小病不是推迟免疫接种的正当理由。如果个人急性不适，应推迟免疫接种，直到他们完全康复。这是为了避免由于错误地将任何体征或症状归因于疫苗的副作用而混淆任何急性疾病的鉴别诊断。
如果出现胃肠道疾病，Ty21a疫苗的接种应推迟到恢复后进行。Ty21a疫苗不应在完成任何抗菌药物后的三天内开始，同样，抗菌治疗不应在最后一剂疫苗后的三天内开始。
如果还需要疟疾预防，阿托伐醌和氯胍的固定组合可以与Ty21a同时使用。甲氟喹和Ty21a的剂量应至少间隔12小时。对于其他抗疟药，Ty21a的最后一剂与疟疾预防的第一剂之间应至少间隔三天。
怀孕和母乳喂养
尚无关于Vi多糖和Ty21a伤寒疫苗在妊娠期或哺乳期的安全性的数据。没有证据表明给孕妇或哺乳期妇女接种灭活病毒或细菌疫苗或类毒素有风险(Plotkin, Orenstein and Offit, 2013)。
尚不清楚Ty21a疫苗(活的)在给孕妇使用时是否会对胎儿造成伤害或影响生殖能力。如果伤寒风险较高，在没有替代疫苗的情况下，应考虑接种疫苗。
免疫抑制和艾滋病毒感染
Vi疫苗不含活的生物体，在没有禁忌症的情况下，可以给HIV阳性个体和被认为免疫抑制的个体接种。
免疫抑制的个体对Vi疫苗的免疫反应可能不是最佳的。必须向前往流行地区的免疫抑制患者强调谨慎注意个人、食物和水卫生的重要性。
免疫抑制和HIV感染的个体应避免接种Ty21a疫苗。
皇家儿科和儿童健康学院(www.rcpch.ac.uk)，英国HIV协会(BHIVA)HIV感染成人免疫指南(BH iva，2015；https://www.bhiva.org/vaccination-guidelines)以及英国和爱尔兰儿童艾滋病协会(CHIVA)的旅行指南(https://www.chiva.org.uk/guidelines/travel-children-and-adolescents/).
不良反应
基于临床试验和上市后监测数据的汇总估计，局部反应(注射部位的疼痛、肿胀、红斑和硬结)是Vi疫苗后最常报告的症状(Engels et al., 1998; Tacket et al., 1986; Begier et al., 2004)。这些症状通常是轻微和短暂的。疫苗接种后的全身反应很少发生。大约1%的疫苗接种者出现发热。头痛、恶心、腹泻和腹痛已有报道，但并不常见。
很少有使用Vi疫苗后出现过敏反应的报告(Begier et al., 2004)。
接种Ty21a疫苗后，最常报告的不良事件是胃肠道症状、发热、流感样症状和头痛。所有严重反应都应使用黄卡计划向药品和保健产品监管机构报告，地址为http://yellowcard.mhra.gov.uk/
病例、携带者、接触者和暴发的管理
当怀疑患者患有伤寒时，应立即通知当地健康保护团队(HPT)或英国同等机构。报告不应该等到实验室确认。早期发现传染源对控制这种疾病至关重要。报告应包含旅行历史，包括旅行国家。
下列人群中的病例、携带者及其密切接触者可能会增加传播感染的风险，并可能被考虑禁止工作或上学(PHLS沙门氏菌委员会工作组，1995年):
- 食物处理员
- 保健设施的工作人员
- 上托儿所或其他类似团体的5岁以下儿童
- 无法保持良好个人卫生标准的年长儿童或成人
必须向当地HPT寻求禁止工作或上学的建议。应该建议伤寒病例和带菌者在卫生习惯上要谨慎。
携带者应被转介到专科临床管理。
伤寒疫苗不推荐用于病例或携带者的密切接触者，或在英国伤寒爆发期间。
供供应
含VI疫苗
- Typhim Vi（伤寒疫苗）
- ViATIM（甲型肝炎/伤寒联合疫苗）
这些疫苗可从赛诺菲巴斯德公司获得(电话:01483 505 515)(传真:01483 535432)
- Typherix（伤寒疫苗）
- 肝炎疫苗(甲型肝炎/伤寒联合疫苗)
这些疫苗不再供应，以前由英国葛兰素史克公司提供(电话:0800 221 441)(传真:0208 990 4321)
医疗信息电子邮件:customercontactuk@gsk.com和MASTA(电话:0113 238 7500)(传真:0113 238 7501)。
Ty21a疫苗
- 口服伤寒疫苗
这种疫苗可通过Clarity Pharma: 0845 080 5190从紧急生物溶液疫苗订单中获得enquiries@clarity-pharma.com
参考
Anwar E, Goldberg E, Fraser A, Acosta CJ, Paul M, Leibovici L. Vaccines for preventing typhoid fever.
Cochrane Databaseof Systematic Reviews2014, Issue 1. Art. No.: CD001261. DOI: 10.1002/14651858.
CD001261.pub3.
Acharya IL, Lowe CU, Thapa R et al. (1987) Prevention of typhoid fever in Nepal with the Vi capsular
polysaccharide of Salmonella typhi. A preliminary report. N Engl J Med 317: 1101–4.
Als D, Radhakrishnan A, Arora P et al. (2018) Global trends in typhoidal salmonellosis: a systematic review.
The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, Volume 99, Issue 3_Suppl, Sep 2018, p. 10 – 19
American Academy of Pediatrics (2003) Active immunization. In: Pickering LK (ed.) Red Book: 2003 Report of
the Committee on Infectious Diseases, 26th edition. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics,
p33.
Begier EM, Burwen DR, Haber P and Ball R (2004) Post-marketing safety surveillance for typhoid fever
vaccines from the Vaccine Adverse Event Reporting System, July 1990 through June 2002. Clin Infect Dis 38:
771–9.
British HIV Association (2015) British HIV Association guidelines for immunization of HIV-infected adults
2015. https://www.bhiva.org/vaccination-guidelines Accessed December 2018.
Cadoz M (1998) Potential and limitations of polysaccharide vaccines in infancy. Vaccine
16: 1391–5.
Connor BA and Schwartz E (2005) Typhoid and paratyphoid fever in travellers. Lancet Infect Dis 5: 623–8.
Crump JA, Luby SP and Mintz ED (2004) The global burden of typhoid fever. Bull World Health Organ 82:
346–53.
Department of Health (2001) Health information for overseas travel. London: The Stationery Office.
Feasey NA and Gordon MA (2014) Salmonella infections. Chapter 25 in Manson’s Tropcial Disease, 23rd
Edition, pg 337-348. Elsevier Saunders.
Fraser A, Goldberg E, Acosta CJ et al. (2007) Vaccines for preventing typhoid fever. Cochrane Database Syst
Rev. Jul 18;(3):CD001261.
Keitel WA, Bond NL, Zahradnik JM et al. (1994) Clinical and serological responses following primary and
booster immunization with Salmonella typhi Vi capsular polysaccharide vaccines. Vaccine 12: 195–9.
Klugman KP, Gilbertson IT, Koornhof HJ et al. (1987) Protective effect of Vi capsular polysaccharide vaccine
against typhoid fever. Lancet ii: 1165–9.
Klugman KP, Koornhof HJ, Robbins JB and Le Cam NN (1996) Immunogenicity, efficacy and serological
correlate of protection of Salmonella typhi Vi capsular polysaccharide vaccine three years after immunization.
Vaccine 14: 435–8.
Levine MM, Ferreccio C, Black RE et al. Largescale field trial of Ty21a live oral typhoid vaccine in entericcoated
capsule formulation. Lancet 1987;1(8541):1049–52
Levine MM, Ferreccio C, Cryz S et al. Comparison of enteric-coated capsules and liquid formulation of Ty21a
typhoid vaccine in randomised controlled field trial. Lancet 1990;336:891-4
Mermin JH, Townes JM, Gerber M et al. (1998) Typhoid fever in the United States, 1985–1994. Changing
risks of international travel and increasing antimicrobial resistance. Arch Intern Med 158: 633–8.
Mogasale V, Maskery B, Ochiai RL et al (2014) Burden of typhoid fever in low-income and middle-income
countries: a systematic, literature-based update with risk-factor adjustment. Lancet Glob Health; 2: e570–80.
Plotkin SA, Orenstein WA and Offit PA (eds) (2013) Vaccines. 6th edition. Elsevier Saunders Company p105.
Public Health England (2015) Revised recommendations for the administration of more than one live vaccine.
Updated April 2015. Available at https://www.gov.uk/government/publications/revised-recommendations-foradministering-more-than-1-live-vaccine
Public Health England (2018) Enteric fever (typhoid and paratyphoid) England, Wales and Northern Ireland:
2017. Updated 3 December 2018. Available at: https://www.gov.uk/government/publications/typhoid-andparatyphoid-laboratory-confirmed-cases-in-england-wales-and-northern-ireland
Simanjuntak CH, Paleologo FP, Punjabi NH, Darmowigoto R, Soeprawoto, Totosudirjo H, et al. Oral
immunisation against typhoid fever in Indonesia with Ty21a vaccine. Lancet1991;338(8774):1055–9
Steinberg EB, Bishop R, Haber P et al. (2004) Typhoid fever in travellers: who should be targeted for
prevention? Clin Infect Dis 39: 186–91.39:186–91。
Tacket CO, Ferreccio C, Robbins JB et al. (1986) Safety and immunogenicity of two
Salmonella typhi Vi capsular polysaccharide vaccine candidates. J Infect Dis 154: 342–5. Tacket CO, Levine
MM and Robbins JB (1998) Persistence of Vi antibody titers three years
after vaccination with Vi polysaccharide against typhoid fever. Vaccine 6: 307–8.
Working Party of the PHLS Salmonella Committee (1995) The prevention of human transmission of
gastrointestinal infections, infestations, and bacterial infestations. Commun Dis Rep CDR Rev 5:1–16.
World Health Organization (2018) Typhoid vaccines: WHO position paper, March 2018. Wkly Epidemiol Rec
93: 153-172.
Tacket CO，Ferreccio C，Robbins JB等(1986)两种药物的安全性和免疫原性
伤寒沙门氏菌Vi荚膜多糖疫苗候选。j传染疾病154:342–5。Tacket CO，Levine MM和Robbins JB(1998)Vi抗体滴度持续三年
接种Vi多糖抗伤寒后。疫苗6:307–8。
PHLS沙门氏菌委员会工作组(1995)预防胃肠道感染、感染和细菌感染的人类传播。Commun Dis Rep CDR版本5:1–16。
世界卫生组织(2018年)《伤寒疫苗:世卫组织立场文件》，2018年3月。Wkly流行病研究中心
93: 153-172.
