2013-2023 年悉尼大都会居民狂犬病暴露后治疗：回顾性病例系列分析

狂犬病是一种被忽视的人畜共患疾病，据估计全球每年导致 59,000 人死亡 [1]。该病由狂犬病 lyssavirus、澳大利亚蝙蝠 lyssavirus （ABLV） 和其他 lyssavirus 感染引起。一旦出现症状，狂犬病几乎总是致命的，在所有传染病中病死率最高 [1]、[2]。狂犬病在亚洲、非洲、欧洲和美洲流行。在全球范围内，生活在亚洲和非洲农村地区的 15 岁以下儿童的疾病负担最高 [3]。全球所有哺乳动物都可能成为病毒的宿主，因此可以将其传播给人类。然而，在狂犬病流行国家/地区，99% 的人类狂犬病病例是由狗咬伤引起的 [1]。

澳大利亚目前没有陆地哺乳动物狂犬病。然而，ABLV 感染的记录见于澳大利亚所有种类的飞狐和 7 个属的微型蝙蝠 [4]。因此，假设澳大利亚的所有蝙蝠物种都是该疾病的潜在传播者，因此，与蝙蝠相关的暴露被认为构成感染人类疾病的风险 [2]。

在人类暴露可能感染狂犬病的哺乳动物后，通过及时进行暴露后治疗 （PET），几乎可以 100% 有效预防人类狂犬病感染 [3]。根据动物相关暴露的严重程度，世界卫生组织 （WHO） 对潜在暴露后进行 PET 的建议包括彻底清洗伤口、在伤口内和伤口周围注射人狂犬病免疫球蛋白 （HRIG） 以及完整疗程的狂犬病疫苗 [3]。严重程度分为 3 组；I 类是指暴露不需要 PET 的裸露皮肤，II 类是指不会破损皮肤的咬伤或抓伤，III 类是指发生出血或粘膜污染的单发或多发透皮损伤 [3]。每年有超过 2900 万人接受狂犬病 PET 治疗 [5]。

狂犬病在澳大利亚是一种法定报告疾病，所有州都向地方当局报告了海外狂犬病和国内 ABLV 的潜在暴露情况，地方当局需要进行随访并在需要时提供 PET。澳大利亚的医生只能通过 FU（公共卫生单位）获得免费的狂犬病 PET。在澳大利亚，PET 的两个主要适应证是：在狂犬病地方性动物病流行国家/地区遭受过动物相关暴露的归国旅行者，以及在澳大利亚发生过任何与蝙蝠相关的暴露[2]。新南威尔士州报告的潜在 ABLV 和狂犬病暴露需要 PET 的数量稳步增加，从 2009 年的 200 多次暴露增加到 2019 年报告的 800 多次 [6]。其中大多数是在东南亚的海外收购 [6]。

新南威尔士州占澳大利亚人口的最大比例，截至 2023 年 9 月估计有 839 万居民 [7]。悉尼是新南威尔士州的首府，SLHD 是人口最稠密的 LHD 之一，估计在悉尼大都会区的大部分地区有 690,000 名居民 [8]。2023 年，澳大利亚人进行了超过 990 万次短期海外离境，其中居住在悉尼的旅行者比例最高 [9]。印度尼西亚是澳大利亚人出国旅行的主要目的地国家，2023 年出国旅行次数为 136 万次。印度尼西亚、印度和泰国都被认为是狂犬病地方性动物病高风险国家，在 2013 年至 2023 年期间，它们一直位居澳大利亚人排名前 10 的旅游目的地 [12]、[13]。此外，ABLV 的潜在暴露在新南威尔士州并不少见 [6]。特别是悉尼是多种蝙蝠的家园，该地区记录了 3 种狐蝠和 19 种微型蝙蝠 [11]。1995 年至 2005 年期间，新南威尔士州对 317 只狐蝠和微型蝙蝠进行了狂犬病病毒检测，其中 6.9% 的 ABLV 呈阳性 [12]。

本研究的目的是增加我们目前对悉尼大都市大部分地区狂犬病和 ABLV 暴露流行病学和与狂犬病 PET 相关的趋势的有限了解。我们描述了遭受狂犬病或 ABLV 风险暴露的 SLHD 居民的特征、动物相关伤害的机制和严重程度、暴露的地理分布以及收到的 PET 的类型、及时性、完成情况，并比较了本地和海外暴露的队列。这些发现可能会为与提供狂犬病 PET 的服务提供和临床护理途径相关的建议提供信息，以及对风险沟通策略的必要改变，以减少狂犬病风险暴露的频率。

我们审查了在 2013 年 1 月 1 日至 2023 年 12 月 31 日期间因在本地或海外发生潜在狂犬病或 ABLV 暴露而向 SLHD PHU 报告的个人记录。

治疗临床医生通常会将有狂犬病或 ABLV 暴露的个体通知 PHU 或自我报告。在通知时，PHU 工作人员会收集标准化的人口统计和暴露信息，这些信息会输入到新南威尔士州基于网络的电子数据库疾病信息通报系统 （NCIMS） 中。SLHD 遵循全州狂犬病 PET 指南，该指南遵循 WHO 的建议，对每个人进行风险评估并就所需治疗提出建议 [2]。PHU 从新南威尔士州疫苗中心订购必要的狂犬病疫苗和/或 HRIG，并运送到当地急诊科 （ED） 或全科医生进行治疗。如果在急诊室进行 PET 检查，则治疗的详细信息通常会记录在电子病历 （eMR） 系统中。

我们提取了在向 PHU 通知时在 SLHD 边界有居住地址记录的所有个体的数据。NCIMS 中的所有数据字段均被提取，对于在 ED 接受 PET 的个体，数据也从 eMR 中手动提取（详见补充文件 1）。没有收集新数据。数据由三名研究人员 （AS、TM、AI） 输入到 SLHD REDCap 数据库中。在 REDCap 中执行数据质量检查，然后在 R 4.4.1 版中进行分析。我们对本地和海外暴露的个体进行了单独的分析。

如果 PET 的开始发生在暴露日期后超过 14 个日历日，则认为 PET 的开始明显延迟。虽然没有严格的指南规定在可能的狂犬病暴露后何时应开始 PET，但国家指南建议在头部、颈部或手部暴露后尽快进行 PET，最好在 48 小时内进行 [15]。WHO 建议在可能暴露后“立即”给予 PET，以防止临床症状的出现 [16]。尽管 14 天比通常推荐的 PET 临界值长，但选择这个时间范围是为了了解这种明显延迟的时间表背后的原因。如果开始的时间范围少于 14 天，则通常不会记录延迟的原因。延迟的 PET 接种时间表还包括疫苗接种时间间隔与 WHO 认可的萨格勒布、埃森或修改后的埃森时间表中规定的时间间隔不同的个体 [2]。在第 0 天接种第一剂疫苗后，任何导致后续疫苗接种延迟（1 天或更长时间）的中期计划延迟均被定义为延迟计划。

如果个体接受的疫苗剂量少于指示的剂量，则无论剂量之间的时间间隔如何，PET 计划都被认为是不完整的。根据 WHO 的建议，根据暴露类别、暴露前免疫接种的接受情况、暴露后 10 天所涉及的动物状态以及蝙蝠检测结果（如果进行）[2]，疫苗数量会有所不同。如果个体在第一次接种疫苗后 7 天内未接受 HRIG（如果有指征），则 PET 也被定义为不完整。首次接种疫苗 7 天后，HRIG 被省略，因为它会干扰狂犬病疫苗的有效性 [17]。如果有 HRIG 提示，但未能在此时间范围内给药，则认为“漏诊”，PET 被归类为不完整。

根据澳大利亚标准国家分类 （SACC） [18] 对海外风险敞口的地理位置进行分类。

这项研究是根据《国家人类研究伦理行为声明》（2007 年）进行的，并符合源自赫尔辛基宣言的原则 [19]。这项研究得到了悉尼地方卫生区人类研究伦理委员会的批准（2024年2月26日，协议编号X24-0038和2024/ETH00230）。放弃同意二次使用常规收集的临床数据。

在 2013 年 1 月 1 日至 2023 年 12 月 31 日期间，共有 595 人被报告给 SLHD PHU，并被纳入分析。数据包括 477 名 （80%） 在海外暴露的归国旅客，以及 118 名 （20%） 本地 ABLV 暴露。其中，587 例 （99%） 接受了 PET。已知本研究中包括的个体都没有患上狂犬病。

狂犬病流行国家/地区发生的动物相关伤害对个人健康构成重大威胁，除非及时使用适当的 PET 进行治疗。在这项研究中，我们表明，2013 年至 2023 年期间提供的大多数狂犬病 PET 是在东南亚归国旅行者在海外持续暴露之后提供的。这可能反映了澳大利亚人的旅行模式，印度尼西亚是 2014 年至 2023 年期间澳大利亚人出国旅行的主要狂犬病流行目的地国 [20]。此外，本地和海外的很大一部分暴露与狂犬病进展风险最大的高风险特征有关，包括暴露于高度神经支配区域、中枢神经系统近端区域和透皮损伤。这些发现与先前研究的结果相同，这些研究调查了从欧洲和澳大拉西亚归国旅行者遭受的狂犬病暴露损伤 [21]。

需要 PET 的 SLHD 居民人数在 2013 年至 2023 年的 11 年中波动。从 2013 年开始，海外风险敞口稳步增加，然后在 2017 年至 2019 年达到顶峰，这可能反映了每年进行短期国际离境的澳大利亚人数量增加 [20]。由于 Sars-CoV2 大流行导致边境关闭，可以预见的是，2020 年至 2022 年期间的海外暴露量急剧下降，2023 年的数字尚未恢复到 2020 年之前的水平。值得注意的是，在 2013 年至 2023 年期间，需要 PET 的当地暴露保持相对稳定，受 Sars-CoV2 大流行的影响很小或没有。这可能是因为当地政策并没有阻止居民在从家出发的限制半径内旅行。

PET 预防疾病发作的有效性取决于及时给予正确的治疗。在本地和海外暴露队列中，很大一部分没有伤口管理或伤口管理不足。延迟和不完全 PET 在这项研究中也很普遍，最常见的原因是未能寻求治疗或提供的 PET 疗程不正确。全球文献研究了来自 21 个国家/地区的国际旅行者的狂犬病 PET 趋势，发现了类似的趋势，其中亚洲（特别是印度尼西亚）的暴露次数最高，尽管有迹象表明漏诊 HRIG 的发生率很高 [22]。鉴于及时 PET 的重要性，至关重要的是，向当地居民和海外旅行者提供可避免的动物风险咨询，在发生与动物相关的伤害时提供急救建议，和/或建议携带碘作为旅行急救箱的一部分。有针对性的公共卫生信息传递可以解决可能导致 PET 延迟或不完整的任何知识差距。

另一个令人担忧的发现是，在狂犬病风险暴露后向 PHU 报告的绝大多数个体都没有接受暴露前免疫接种。这在海外暴露群体中尤为重要，特别是前往东南亚的个体，已知与可能携带狂犬病的动物互动的可能性增加。接受 PrEP 的人在暴露后只需要额外的 2 种疫苗，并且不需要 HRIG，无论损伤类型如何，从而显着降低了 PET 的成本和负担 [3]。PrEP 的低接种率可能部分是由于澳大利亚政府并不严格建议在前往流行国家之前接种狂犬病疫苗，而是建议“进行风险评估，考虑人与动物互动的可能性以及他们获得紧急医疗护理的可能性”[17].PrEP 使用率低也可能是由于个人没有寻求旅行前的建议，以及成本和时间障碍。在向旅行者提供 PrEP 益处咨询时，应考虑与海外狂犬病风险暴露频率有关的研究结果，尤其是前往东南亚的旅行者，以及与延迟获得 PET 相关的问题，以便个人能够做出充分知情的决定。然而，重要的是要注意，在这项研究中，接受 PrEP 并随后持续暴露狂犬病的旅行者的比例可能代表性不足，因为这些旅行者可能在海外接受了短期狂犬病 PET，因此不会被通知 PHU。最后，当地暴露个体的 PrEP 接种率略高，占该队列的 16%，这可能是因为常规动物驯兽师在该队列中的比例过高。在澳大利亚，PrEP 仅推荐给与蝙蝠打交道的人，包括兽医和野生动物工作者。

本研究强调了狂犬病 PET 对新南威尔士州医疗保健系统的巨大负担。与狂犬病疫苗、HRIG 和快递分发相关的财务成本很高，完全由新南威尔士州卫生部承担，暴露者无需自付费用。2019 年新南威尔士州年度人畜共患病报告估计，仅在 2019 年，新南威尔士州卫生部就花费了 980,680 澳元向新南威尔士州居民提供了 2491 剂狂犬病疫苗和 2404 瓶 HRIG [6]。值得注意的是，这个数字没有考虑任何 GP 咨询费用、消耗品、工资或与检测球棒相关的费用。通常需要在下班后紧急分发 PET，这会产生与快递服务和在适当的医疗机构管理产品相关的额外费用。我们的研究还强调了 ED 和 GP 的高就诊率。2019 年，在澳大利亚，如果个人未入院，则向急诊科就诊的平均费用为 732 澳元 [26] 。在本研究中，209 名暴露者至少在一次场合到过 ED。PHU 也存在巨大的资源成本，他们需要跟进 PET 疗程的每个阶段，以确保在适当的时间以正确的剂量给药。此外，对海外收到的 PET 的验证不一致，人们担心文件是否充分，这意味着归国旅客接受了更多剂量的疫苗和/或 HRIG 以确保得到适当治疗。这种风险缓解做法给个人和医疗保健系统都带来了进一步的负担。同样重要的是要注意海外获得性风险敞口对风险敞口国家/地区医疗保健系统的影响。正如我们的研究结果所指出的，大多数暴露发生在亚洲的发展中国家，这些国家很难获得 HRIG，有时也很难获得狂犬病疫苗 [17]。这不仅会给个人带来额外的风险，而且还可能限制当地居民获得拯救生命的 PET。

我们的研究表明，前往狂犬病流行国家的澳大利亚人将受益于公共卫生信息，这些信息侧重于可避免的风险，包括 PrEP 的好处、如何降低动物咬伤的风险（使用特定情况示例）以及在暴露的情况下需要立即治疗。与其依靠向旅行医生介绍来获取相关信息，不如采用其他策略，包括在国际出发航站楼放置风险信息，通过海关申报表或在抵达狂犬病流行国家时通过入境乘客卡。与旅行社和航空公司的合作可以在传播重要的狂犬病风险信息方面发挥关键作用。最后，通过 Australian Smart Traveller 网站提供的当前信息并未传达 PrEP 的狂犬病风险程度或益处，只是说“与您的医生讨论接种暴露前狂犬病疫苗”[24]。相反，应明确概述旅行前接种疫苗的好处，包括降低感染狂犬病的风险以及减少对暴露后治疗的要求，以便个人能够做出充分知情的决定。此外，还需要更直接地传达避免与所有陆生动物暴露的信息，即使该动物被认为是安全的或没有威胁的。

围绕当地潜在的 ABLV 暴露也存在重要影响。只有 25% 的暴露进行了蝙蝠测试，这是因为蝙蝠不再出现在暴露发生的位置。有趣的是，在人类暴露后接受检测的蝙蝠中，有 30% 的蝙蝠对 ABLV 呈阳性。2013 年至 2023 年期间，新南威尔士州有 55 例实验室确诊的蝙蝠 ABLV 感染，我们的研究结果表明，其中 11% 发生在 SLHD 中 [25]。目前澳大利亚野生蝙蝠种群中 ABLV 的患病率尚不清楚，但最近一次估计在 2000 年代初期不到 1% [25]。众所周知，提交 ABLV 检测的生病和受伤的蝙蝠的 ABLV 患病率更高。2019 年，澳大利亚各地有 341 只病蝙蝠被提交进行检测，只有 1.8% 的 ABLV 呈阳性 [25]。我们发现，仅在 2013 年至 2023 年期间提交检测的蝙蝠中，仅 SLHD 就有 20% 的蝙蝠呈 ABLV 阳性，这明显高于该州和国家水平。这可能由于对患病蝙蝠的选择性测试而存在偏差，但是，仍然存在明显的公共卫生风险。公众处理生病和受伤的蝙蝠的动机加剧了这种风险。研究表明，大多数蝙蝠暴露是由于社区成员在试图摆脱蝙蝠的纠缠时故意处理蝙蝠的结果 [26] [26] [27]。鉴于 2013 年至 2023 年期间报告的 ABLV 风险暴露率高且数量稳定，可能值得扩大风险沟通策略，包括如何安全处理蝙蝠，包括使用个人防护设备、相关的 ABLV 风险以及何时寻求 PET。

最后，需要采取措施减轻 PET 给医疗保健系统带来的负担。目前的研究表明，医疗保健系统的成本和资源负担是显着且多因素的。包括预先放置的 PET 库存的策略，包括紧急护理诊所和 Ed 中的狂犬病疫苗和 HRIG，可以促进在需要时快速进行治疗，并降低与协调、分发和管理相关的成本。昆士兰州和塔斯马尼亚州目前正在使用类似的策略 [29]。此外，将狂犬病 PET 药物纳入新南威尔士州全州常规订单政策将允许受过适当培训的护士分发、供应和/或管理疫苗或 HRIG，以便及时进行暴露后治疗。

本研究的局限性包括缺少有关动物暴露细节的信息，包括它是无端的还是无端的，是野生动物还是家养动物，以及动物是否出现不适。这将进一步明确与暴露相关的狂犬病风险水平。鉴于在 NCIMS 上输入信息时，在这些字段中输入数据不是强制性的，因此缺失数据非常普遍，不能构成当前分析的一部分。通过使用 “required” 字段来改进报告系统可以大大减少缺失数据量并提高暴露数据的准确性。此外，本地和海外队列中的暴露情况可能都存在漏报的情况。返回的旅客可能已经在海外完成了 PET 疗程，或者在没有 PHU 参与的情况下私下购买了 PET，因此，在返回澳大利亚时没有报告。由于缺乏对 PET 要求的认识，以及为了避免检测所需的蝙蝠安乐死，也可能少报了当地的蝙蝠暴露情况。观察者或回忆偏倚也可能影响了根据 WHO 分类的暴露分类。对于较晚开始或完成 PET 治疗的个体，初始损伤可能已经开始愈合或不再可见，暴露类别的分类取决于受伤时伤口外观的个体报告。召回偏倚可能降低了这些分类的准确性和有效性。此外，受伤时健康照顾者对暴露类别的分类可能会受到观察者偏倚的影响。鉴于延迟开始的临界值比 WHO 通常建议的要长，因此延迟 PET 计划在本研究中也可能代表性不足。最后，我们无法估计 2013 年至 2023 年期间向 SLHD 居民提供的疫苗和 HRIG 产品的成本，因为这些信息被视为商业机密。最后，本研究中收集的数据可能无法代表新南威尔士州和澳大利亚所有需要狂犬病 PET 的本地和海外获得性暴露。

总之，本研究发现，在悉尼大都市的居民中，海外狂犬病暴露和本地 ABLV 暴露并不少见，延迟和不完整的 PET 是一个重大问题。应向前往狂犬病流行地区（包括东南亚）的旅行者，特别是那些计划参观猴子旅游景点的旅行者，提供有针对性的狂犬病风险咨询，避免与动物暴露，正确使用 PET 适应症以及 PrEP 的好处。我们还发现 PET 给医疗保健系统带来了沉重的负担，应考虑降低成本和简化 PET 管理的策略。SLHD 中蝙蝠的预期 ABLV 阳性率较高的发现要求未来深入研究 ABLV 在野生蝙蝠种群中的患病率，以及公众对蝙蝠暴露风险的看法和反应。未来的研究还可以调查为什么国际旅行者在意识到狂犬病风险的情况下继续与动物暴露，这可以为降低这些风险的针对性策略提供信息。最后，需要在前往东南亚之前提供 PrEP 的人群水平研究和成本效益分析，以便为国家旅行前狂犬病疫苗接种政策的任何未来变化提供信息。

[10]；[14]；[23]；[28]。

作者声明，他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或个人关系似乎可能会影响本文报告的工作。

本研究期间生成或分析的所有数据都已被去标识化并安全地存储在 SLHD REDCap 数据库中。这些数据不公开，因为它包含敏感或机密的健康相关信息。

图 1 显示了每年需要 PET 的暴露次数。

这项研究没有从公共、商业或非营利部门的资助机构获得任何具体资助。