病例报告：狂犬病生存者：印度病例系列

介绍

狂犬病是一种由丽莎病毒属病毒感染引起的急性进行性脑脊髓炎，每年在印度继续造成约 20,000 人死亡，占全球 61,000 人死于狂犬病的近三分之一。^1,2狂犬病脑炎通常通过受感染动物的唾液传播，在传染病中死亡率最高，据报道，狂暴狂犬病从临床疾病发作到死亡的平均间隔为 5.7 天，麻痹性狂犬病为 11 天。³ 狂犬病存活率很少见，全球报告的充分记录的病例不到 20 例。⁴ 我们报告了 8 例经实验室确诊的狂犬病患者的临床和放射学表现，这些患者在疾病中幸存下来（症状出现后长达 5 个月至 1 年不等）> 1 年不等。

病例系列

表 1 列出了 8 名实验室确诊狂犬病患者的人口统计学概况、暴露详情、暴露后预防 （PEP）、临床和放射学结果、生存持续时间和功能结果。

除 1 例 （26 岁） 外，所有实验室确诊狂犬病患者均为儿童 （3-13 岁），其中大多数 （5/8；62.5%） 为男性。患者是印度五个邦的居民——马哈拉施特拉邦 （4）、卡纳塔克邦 （1）、安得拉邦 （1）、特伦甘纳邦 （1） 和锡金邦 （1）。他们都通过狗咬伤暴露于世界卫生组织 （WHO） 的 III 类暴露；其中 5 例 （62.5%） 的上半身 （面部、胸部、上肢和手指） 暴露，而 3 例 （37.5%） 的下肢被咬伤。所有患者在暴露当天开始伤口处理和抗狂犬病疫苗接种 （ARV），但有一例在狗咬伤后 12 天开始接种 ARV。所有患者都接受了至少 3 剂 ARV；1 例患者在臀区接受了少量 ARV 剂量。只有 3/8 （37.5%） 接受了狂犬病免疫球蛋白 （RIG）；它分别在咬伤后 12 小时 （病例 6） 、 24 小时内 （病例 5） 和咬伤后 20 天 （病例 8） 给药。在所有这些情况下，最大 RIG （在解剖学上可行的范围内） 局部施用到伤口部位或周围，而其余的则按照 WHO 推荐的方案肌肉注射。¹

潜伏期从 15 到 90 天 （平均 28.5 天） 不等。临床表现各不相同，不能在所有患者中明确分为脑炎型或麻痹型；他们中的大多数具有非典型的临床表现。对 6/8 患者进行了脑磁共振成像 （MRI） （表1）。

所有患者均在重症监护病房接受支持性治疗，包括纠正液体和电解质失衡、自主神经功能障碍管理和抗惊厥药。3 例患者在症状出现后平均生存期为 6.3 个月 （分别为 5 、 6 和 8 个月） 后死亡。他们都患有严重的神经系统后遗症，并以植物人状态出院。到目前为止（截至 2018 年 6 月 30 日），已有 5 名患者存活下来，生存时间从症状出现后 6 个月到 13 个月不等。这 5 例患者中有 2 例有严重的神经系统后遗症（植物人状态）；2 例患者存活，有中度神经系统后遗症；1 例有轻度后遗症。所有幸存者的认知功能都较差。

在存活超过一年的两名患者中，一名（病例 8）实现了良好的功能恢复。最初，孩子在住院 2 周后出院，因为他的家人在确认诊断为狂犬病后选择在家中进行姑息治疗。在接下来的 1 个月里，孩子逐渐恶化，出现四肢瘫痪、吞咽困难和语言丧失。孩子在家中接受鼻胃管喂养和物理治疗的照顾。6-7 个月大时，他开始口服食物，颈部控制良好，能够握住双手走路。他有原发性凝视垂直眼球震颤。在最近的随访中（症状出现后 13 个月），他能够说出简单的句子（小脑构音障碍），表明需要，以轻度共济失调步态独立行走，服从口头命令，并能够写作。他的左上肢无力，伴有反射消失和爪手。

他的随访 MRI （13 个月） 显示弥漫性小脑萎缩和脑室周围白质高信号，提示狂犬病脑炎后遗症。与入院时进行的 MRI 相比（图1），宫颈脊髓在随访 MRI 中显示信号变化完全消退（图2）。

生前实验室诊断测试的详细信息见表 2。实验室检查是根据转诊医生的要求进行的。为了检测狂犬病病毒 RNA，进行核酸提取，然后进行实时 TaqMan 聚合酶链反应 （PCR），如前所述⁵ 对脑脊液 （CSF） 和唾液进行检测，并进行颈部皮肤活检。使用前面描述的方法，通过快速荧光病灶抑制试验检测脑脊液和血清样本的狂犬病中和抗体滴度。⁶ 通过 PCR 在一名患者的颈部皮肤中检测到病毒 RNA （病例 2）。在所有其他情况下，通过证明配对的 CSF 和/或血清样本中狂犬病中和抗体滴度升高来实现实验室确认。

讨论

狂犬病被认为几乎是 100% 致命的，据报道，如果没有重症监护，大多数患者会在入院后 2-3 天内死亡。⁷ 全世界报告了大约 14 名有充分记录的狂犬病幸存者，⁴ 其中 5 名来自印度。这些病例中的大多数是在 2000 年之后报告的，这反映了狂犬病流行国家对该疾病的认识提高，以及更多人获得更好的重症监护设施。⁸ 此外，近年来，据报道，最终死于狂犬病的患者存活时间延长了 2 周至 3 个月。⁹

除一名患者（病例 7）外，所有患者都来自儿科年龄组，这重申了儿童在流行国家对动物咬伤和狂犬病的脆弱性。值得注意的是，除一名患者（病例 1）外，所有患者在叮咬当天都接受了至少 3 剂 ARV，ARV 被延迟。然而，他们很可能是由于遗漏 RIG 而患上狂犬病，而 RIG 在 WHO III 类暴露中至关重要并被认为可以挽救生命。8 例患者中有 5 例 （62.5%） 未接受 RIG。此外，WHO 推荐的 PEP 方案¹ 中的其他偏差包括在臀区施用 ARV（病例 4）和延迟施用 ARV（病例 1；咬伤后 12 天开始 ARV）和 RIG （病例 8；咬伤后 20 天施用 RIG）。PEP 方案的这些偏差可归因于社区和卫生专业人员对狂犬病的认识不足，以及许多医疗保健机构缺乏狂犬病生物制剂，尤其是 RIG。

2 例患者 （病例 5 和 6） 同时接受了疫苗和 RIG，根据病史，PEP 方案没有明显的偏差。在这两种情况下，由于多次暴露（病例 5）或高度神经支配区域的咬伤（病例 6；面部咬伤）可能导致 PEP 失败，导致潜伏期短（< 3 周）。

狂犬病的两种典型形式通常被认为是：狂暴型（或脑炎型）和麻痹型。然而，临床表现通常是可变的，实际上可能代表一系列体征和症状，¹⁰ 正如我们在病例系列中观察到的那样。因此，必须在可行的情况下对所有疑似病例进行实验室确认，以帮助患者管理并采取适当的感染控制措施。

在单个 CSF 样本（无论既往疫苗接种状态如何）或血清样本（既往未接种疫苗的患者）中任何可检测到的抗体均被视为狂犬病诊断。⁴ 在既往接受过狂犬病疫苗接种（部分或完全）的患者中，只有显示抗体滴度升高 4 倍或以上的配对血清才被认为是阳性。¹¹ 在该病例系列中，7/8 病例通过证明配对 CSF 和/或血清样本中狂犬病中和抗体滴度升高而得到实验室确认。在所有测试的病例中，用于病毒 RNA 检测的聚合酶链反应均呈阴性，除了一项（病例 2）的颈部皮肤检测呈阳性（表 2）。

既往接受过疫苗接种但发展为狂犬病的患者（通常是由于缺乏 RIG 给药和/或疫苗剂量不足）可能会迅速产生高浓度的血清和脑脊液中和抗体，可能导致病毒清除，这可以解释 PCR 对我们研究中生前获得的各种临床样本的低敏感性。值得注意的是，大多数记录在案的狂犬病幸存者仅通过脑脊液和/或血清中存在中和抗体来诊断，但没有可证明的病毒抗原或核酸。⁴ 此外，据报道，临床样本中中和抗体的存在与病毒 RNA 的检测呈负相关。⁵

目前，尚无经证实对人类狂犬病有效的抗病毒药物。2005 年，包括诱导昏迷和抗兴奋性毒性治疗在内的“密尔沃基方案”是一种独特的治疗方法，被认为使一名未接种疫苗的蝙蝠狂犬病脑炎青少年存活下来。¹² 然而，复制该协议的多次努力并未在很大程度上取得成功。当前版本的《密尔沃基协议》是一种支持性的重症监护。⁷

该系列中的所有患者都在重症监护病房接受支持性护理。可悲的是，所有 （除了一例） 都已经/继续有中度至重度神经系统后遗症，功能结果不佳。大多数报告的全球人类狂犬病幸存者也是如此，很少有人能够完全康复，可能需要终生康复和护理，这对家庭成员的情感和经济影响是长期的。^4,8尽管目前幸存者人数较少，但近年来印度报告的幸存者数量不断增加，^4,8,9，并且从概率上讲，更好的结果将随之而来。

总之，良好的重症监护和支持措施可能有助于偶尔出现的狂犬病脑炎患者存活，但迫切需要新型抗病毒药物和更新的治疗策略来改善结果。该病例系列还强调了尽管接种了疫苗，但该疾病的悲剧性发生——主要是由于遗漏了 RIG 和 PEP 方案的其他严重偏差。因此，主要重点应放在“预防”狂犬病上，提高狂犬病流行国家/地区的公众和卫生保健专业人员对狂犬病和 PEP 方案的认识。