人类狂犬病：2016年更新

艾伦·C·杰克逊 1,2

摘要 狂犬病是一种由动物咬伤通常传播给人类的人畜共患病。狗是全球最重要的传播媒介。该病有脑炎型和瘫痪型两种形式。从狗和蝙蝠获得的狂犬病的临床特征存在差异。神经影像学检查无特异性。狂犬病的确诊实验室检测包括在血清或脑脊液中检测中和性抗狂犬病毒抗体，以及在组织或体液中检测狂犬病毒抗原或RNA。一旦出现已知的暴露，通过伤口清洁和接种狂犬病疫苗及狂犬病免疫球蛋白，狂犬病是可以预防的。一旦临床疾病发展，狂犬病几乎总是致命的，且仅有极少数幸存者。包括治疗性昏迷在内的密尔沃基协议已被证明无效，不应再使用。开发新的治疗方法可能依赖于更好地理解该病的基本机制。

关键词 脑炎·恐水症·瘫痪型狂犬病 狂犬病·狂犬病毒·人畜共患病

引言

狂犬病是一种自古代以来就影响人类的恐怖传染病。目前，全球每年约有60,000人死于人类狂犬病[1]，大多与亚洲和非洲发展中国家地方性犬狂犬病的存在有关。在北美，狂犬病在野生动物中呈地方性流行，蝙蝠中的狂犬病是对人类传播特别重要的威胁。绝大多数狂犬病例是可以预防的，但蝙蝠咬伤可能不被识别。然而，一旦临床疾病发展，狂犬病几乎总是致命的。人类狂犬病的治疗是医学上的一个重要挑战，有效疗法的开发可能依赖于对狂犬病发病机制基本机制的更好理解。

发病机制

狂犬病是一种通过动物咬伤传播的人畜共患病，由狂犬病病毒（RABV）引起。RABV是属于弹状病毒科的负链（反义）RNA病毒，属于狂犬病毒属。RABV在感染动物的唾液中分泌，并在咬伤部位的组织的沉积。我们从动物模型的研究中了解到涉及狂犬病发病机制的顺序步骤（见图1）。在潜伏期之后，通常持续数周或数月，在此期间已知病毒在大多数时间里接近进入部位，病毒通过快速轴突运输扩散到脑干或脊髓（取决于接种部位），然后沿着神经解剖连接遍布整个中枢神经系统（CNS）。随后，病毒从CNS沿自主神经和感觉神经离心性扩散至多个器官（例如心脏、肾上腺和皮肤）。狂犬病病毒在狂犬病媒介中传播至唾液腺。

狂犬病的神经病理学特征为轻度炎症变化和在受感染神经元的细胞质中出现嗜酸性包含体，称为尼格里小体。常规组织病理学研究未发现显著的神经元变性变化。这些观察结果导致了一个观点，即狂犬病病毒感染通过未知机制引起严重致死性疾病，导致神经元功能失调[3]。在小鼠的狂犬病实验模型中，杰克逊及其同事提供了证据，表明狂犬病病毒感染（使用实验室适应的狂犬病病毒株）选择性地损伤神经元突起（树突和轴突），而不引起神经元死亡[4]。这种损伤导致小鼠外周接种狂犬病病毒后，常规组织病理学研究中的神经元形态变化很少，这作为自然狂犬病的优秀模型。进一步研究培养成年啮齿类动物背根神经节（DRG）神经元中的狂犬病病毒感染显示，

氧化应激的证据导致轴突肿胀、退化和生长受损[5]。线粒体功能研究表明，线粒体呼吸链复合体I活性增加，线粒体膜电位高，NADH/NAD+比率升高，以及ATP含量降低[6]。这些研究提供证据表明复合体I活性的增加解释了反应性氧物种（ROS）的过量产生，并通过过氧化氢产量的测量得到证实。狂犬病病毒（RABV）位于139-172区域的P氨基酸与复合体I相互作用，增加其活性，导致活性氧水平升高。

临床疾病

暴露于狂犬病后的潜伏期是可变的，通常为20到90天，但范围可能从几天到一年或更久。最初，常常出现非特异性的前驱症状，包括疲劳、食欲丧失、头痛、失眠、焦虑、易怒和发热，持续最多可达10天。最初的神经系统症状通常包括在病毒进入部位的麻木感、疼痛和/或瘙痒，这可能是一个已经愈合的咬伤伤口。这些症状可能反映了局部背根或颅感觉神经节中的感染和相关炎症。狂犬病有两种临床形式：脑炎型狂犬病（约占80%）和瘫痪型狂犬病（约占20%）；两种形式都会出现发热。在脑炎型狂犬病中，感染负担被认为涉及大脑，而在瘫痪型狂犬病中，则被认为涉及脊髓、神经根和周围神经。在脑炎型狂犬病中，会出现清醒期分隔的全身性觉醒或过度兴奋发作。自主功能障碍可能很突出，包括流涎、出汗和阴囊收缩。这可能是由于自主神经系统中心的直接感染，或者由于下丘脑、脊髓或神经节中自主途径的参与。约50%至80%的患者会出现恐水症，表现为吞咽时膈肌和辅助呼吸肌的收缩。恐水症可能是由于感染涉及脑干神经元，这些神经元抑制位于疑核附近的吸气运动神经元[8, 9]。皮肤上的微风或检查者的呼吸可能产生同样的效果，这被称为恐气症。随后，疾病会进展，出现意识障碍和四肢瘫痪。如果患者在重症监护室得到积极治疗，那么在死亡前通常会先发生心肺并发症和多器官功能衰竭。狂犬病几乎总是在最初症状出现后14天内导致致命结果。患者的存活时间受到治疗积极程度和重症监护措施使用的强烈影响。

在瘫痪型狂犬病中，无力通常最初出现在被咬肢体，并逐渐发展为四肢瘫痪伴随面部无力。患者在症状首次出现时通常很警觉且精神状态正常。随后神经进展发生，不出现恐水症，然后死亡。瘫痪型狂犬病的发展与咬伤部位无关[10]，存活时间通常比患有脑炎型疾病的患者要长[11]。狂犬病可能被误诊为格林巴利综合征（急性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病或主要涉及轴索的急性运动感觉神经病，即轴索型格林巴利综合征）[12-14]。括约肌受累，尤其是伴有尿失禁，常见于麻痹性狂犬病，但不是格林-巴利综合征的特征[15]。

最近，基于已发表的病例历史，对犬和蝙蝠传播的狂犬病进行了详细比较[11·]。特定的临床表现更可能与犬或蝙蝠狂犬病毒（RABV）变种相关。与犬传播的病例相比，蝙蝠传播的病例更容易被误诊且缺乏咬伤史[11●]。恐水症、恐风症和脑病在犬传播的狂犬病中更为常见，而蝙蝠传播的狂犬病更多地在暴露部位出现症状，如震颤、肌阵挛以及颅神经、运动和感觉检查异常[11·]。

调查

对狂犬病患者的影像学检查主要是为了评估可能考虑的其他诊断条件。在狂犬病中，磁共振成像（MRI）可能会显示大脑或脊髓中涉及灰质和/或白质的病变，但这些病变并非特异性针对狂犬病。有趣的是，据报道，患有脑炎性和麻痹性狂犬病的患者在大脑和脊髓的MRI表现相似[16]。脑脊液（CSF）分析通常异常。在病程的第一周内，有59%的病例发现脑脊液细胞增多，而在第一周后这一比例为87%[17]。白细胞计数通常低于100个细胞/微升，以单核细胞为主。脑脊液蛋白浓度可能轻度升高，而脑脊液葡萄糖通常正常。

用于确认狂犬病诊断的特定实验室检测包括：在血清（针对未免疫的患者）和脑脊液中检测中和性抗狂犬病病毒抗体，在组织（通常是颈部皮肤活检部位）中检测狂犬病病毒抗原，以及/或在唾液、皮肤活检或脑脊液中检测狂犬病病毒RNA。通过使用免疫荧光抗体染色法对皮肤活检进行检测，可以在生前检测到狂犬病病毒抗原。应从颈后部的发际线处用全层打孔活检法获取含有毛囊的皮肤活检样本。应取多个包含几个毛囊的切片。应对存在于相邻小感觉神经中的狂犬病病毒抗原进行荧光抗体染色[18, 19]。角膜印片也已被用于检测狂犬病病毒抗原，但此诊断方法的灵敏度较低，可能会出现假阳性结果[17,19-22]。可以通过逆转录酶聚合酶链反应扩增来自唾液、皮肤活检、脑组织和脑脊液的狂犬病病毒RNA。特别是应用于唾液样本时，该技术已被证明是实验室诊断狂犬病的一个重要进展。在1980年至1996年间，美国有10例狂犬病患者在死亡前进行了此项检测，结果显示所有患者的唾液中都检测到了狂犬病病毒RNA[20]。然而，只有当认真考虑狂犬病诊断且将适当的样本送往实验室时，才会进行这些调查。除了在有症状的患者的大脑组织上进行的阴性测试结果外，并不排除狂犬病的诊断，并且可能需要在后续时间点评估额外的样本。

由非狂犬病病毒引起的狂犬病

除了狂犬病病毒（狂犬病病毒基因型1）之外，六种其他狂犬病病毒基因型中的五种已与人类狂犬病例相关联，包括莫可拉病毒（基因型3）[23]、杜文海格病毒（基因型4）[24-26]、欧洲蝙蝠狂犬病病毒1型（基因型5）[27-30]、欧洲蝙蝠狂犬病病毒2型（基因型6）[28, 31-33]以及澳大利亚蝙蝠狂犬病病毒（基因型7）[34-36]。此外，还有一例因感染伊尔库特病毒而导致的人类病例被报告（基因型命名待定）[37]。这些病毒通常被称为类狂犬病或狂犬病相关病毒。

狂犬病的预防

在全球范围内，亚洲和非洲的地方性犬狂犬病负责大约99%的人类狂犬病例。在拉丁美洲，由于对犬只进行了大规模的狂犬病疫苗接种，大多数地方已经消除或大幅减少了犬狂犬病，因此现在很少因地方性犬狂犬病而导致人类病例。在泰国，一种非常不同的方法也被证明非常有效。对暴露于狂犬病（例如，被狗咬伤）的人类进行暴露后预防性治疗，大大减少了人类病例的数量，每年不到10例，尽管该国地方性犬狂犬病仍然普遍存在。

狂犬病暴露后预防（PEP）包括伤口清洁、使用狂犬病免疫球蛋白进行被动免疫以及接种狂犬病疫苗剂量进行主动免疫。决定启动狂犬病暴露后预防（PEP）取决于暴露的详细情况和当地流行病学状况的了解。当地公共卫生官员在评估风险和预防性治疗需求方面可能非常有用。

人类狂犬病治疗

人类狂犬病几乎总是有致命结果。迄今为止的大多数幸存者都有严重的神经系统后遗症，并且在出现临床狂犬病之前已接种了一剂或多剂狂犬病疫苗（表1）。一群具有狂犬病专业知识的医生和基础科学家考虑了治疗选择，并在2003年发表了一篇观点文章[38]。次年，一位年轻患者在没有接受任何暴露后狂犬病预防的情况下康复了[39]。她在被送到医院时体内存在中和性抗狂犬病病毒抗体。她康复时伴有轻度神经系统缺陷[40]，但完全不清楚为什么她的结果相当好[41]。她的治疗包括治疗性昏迷（咪达唑仑和补充的苯巴比妥）、氯胺酮、利巴韦林和金刚烷胺。这种被称为密尔沃基协议的治疗方法一直在被大力推广，尽管多次重复基本方法并根据一些变化进行调整，但仍有许多失败案例，没有记录的成功案例[42]。该协议已经历了许多修改，但其科学基础

表1 人类狂犬病康复病例。改编自[64]

该方案非常薄弱，由于缺乏疗效及与该方法相关的风险，应予以放弃[43··]。相反，需要开发新的治疗方法。这些可能来自于对参与狂犬病发病机制的基本机制的更好理解。

结论

狂犬病仍然是一种重要疾病，特别是在亚洲和非洲资源贫瘠的国家，因为存在地方性犬狂犬病。从狗和蝙蝠获得的人类狂犬病在临床特征上存在重要差异。一旦识别出接触，狂犬病可以非常有效地预防。尽管对狂犬病的治疗采取了积极的方法，但该疾病几乎总是致命的。密尔沃基协议已被证明是无效的，随着我们对重要机制的理解得到改善，需要采取新的方法来研究狂犬病发病机制。

遵守伦理标准

利益冲突 Dr Jackson 声明他没有利益冲突。

人类与动物权益及知情同意 本文不包含作者进行的任何涉及人类或动物受试者的新研究报告。

参考文献

Jackson, A.C. Human Rabies: a 2016 Update. Curr Infect Dis Rep 18, 38 (2016). https://doi.org/10.1007/s11908-016-0540-y

Hits: 23