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《新型冠状病毒预防用疫苗临床评价指导原则》起草说明
一、起草背景

世界卫生组织（世卫组织）针对新型冠状病毒（SARS-CoV-2）疫情，于2020年4月9日首次发布了关于新型冠状病毒疫苗（简称新冠疫苗）的目标产品特性（Target Product Profiles for COVID-19 Vaccines,TPP；4月29日更新为第三版），既指导全球范围内的新冠疫苗研发，也指导如何满足世卫组织常规的预认证（Pre-qualification,预认证）和《紧急使用评估和清单程序》（Emergency Use Assessment and Listing，EUAL）的要求。

为了推动新冠疫苗的研发和尽快上市，同时也为了满足世卫组织预认证要求并被其他国家监管机构所接受，按照《药品管理法》、《疫苗管理法》的要求，并参照世卫组织发布的TPP，结合我国新冠疫苗研发的进展情况，组织起草了本指导原则，提出了我国新冠疫苗临床评价和上市许可的相关技术要求。

二、总体思路

本指导原则基于我国新冠疫情形势和防控需要，结合创新疫苗的通用性要求和我国人群免疫屏障的建立可能需要大规模接种的使用预期，提出了对疫苗安全性和有效性评价的具体要求。

三、关于疫苗的规格

考虑到我国疫苗产业发展现状以及临床使用的要求，同时基于我国疫苗冷链系统的现有能力，本指导原则建议国内疫苗的研发和使用应以单人份为主要形式。同时鼓励研发企业兼顾世卫组织等的国际需求,进行多人份、含防腐剂的疫苗的研发，并充分开展相关变更的药学研究以及必要时的临床试验。

四、关于联合接种

基于我国新冠疫情的特点，暂未见对免疫规划疫苗的主要人群婴幼儿进行新冠疫苗大规模接种的必要，同时为了减少对新冠疫苗研发的影响，本指导原则并未纳入对联合接种的考虑。

五、征求意见情况

本指导原则是在既往指导原则基础上的整合，并未突破相关指导原则和法规的要求。起草过程经过多次专家论证：2020年4月16日召开新冠疫苗临床试验设计专家研讨会，就疫苗部分技术要求标准征求了临床研究者、国家疾控中心和高校专家意见；2020年4月24日，国家疾控中心组织中国新冠疫苗TPP研讨会，结合卫生部门初步需求讨论了新冠疫苗技术要求。2020年5月8日，就本指导原则召开专题研讨会，邀请了临床治疗、传染病防控、病毒学、免疫学、临床试验、药理毒理、疫苗检定等各领域专家探讨我国新冠疫苗注册上市阶段对目标人群、安全性、有效性的要求以及实践使用的考虑。会后，以征求意见稿的形式通过函询广泛征求并获得了各领域专家51人、研发企业/团队37家的意见和建议反馈。结合专家和企业反馈意见，对征求意见稿进行了修改。

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《新型冠状病毒预防用疫苗临床研究技术指导原则（试行）》起草说明
一、背景

新型冠状病毒预防用疫苗（简称新冠疫苗）是预防和控制新冠病毒肺炎（COVID-19）的创新型疫苗。为了积极应对新冠肺炎疫情，本技术指导原则基于既往创新型疫苗研发的经验和通用要求，结合目前疫情形势下新冠疫苗加速研发的需求，系统的提出了新冠疫苗临床研究设计和实施的具体考虑。

二、适用范围

疫苗类型方面，本技术指导原则适用于目前新冠疫苗研发涉及的病毒灭活疫苗、基因工程重组疫苗、病毒载体类疫苗、核酸类疫苗（质粒DNA、mRNA等）等全部技术路线候选疫苗的临床研究。研究阶段方面，本指导原则涵盖了从首次试验、探索性试验到确证性试验的主要临床研究过程（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期）；同时涉及了部分重要的临床前研究以及必要的上市后研究。

基于新冠疫苗全球研发的实际情况，本指导虽未提及境外完成早期试验的疫苗于境内继续开展临床研究的考虑，但新冠疫苗境外数据可用于境内注册申报。

三、本指导原则的特点

在全球性疫情背景下，新冠疫苗一方面需要各种技术路线并举快速研发，另一方面又因普遍接种预期而更加需要明确的临床安全和有效性证据。新冠疫苗的这些特殊性造就了本指导原则的特点：这是第一个针对单个疾病/病原体的疫苗临床研究技术指导原则；也是第一个覆盖从首次人体试验到临床保护效力试验的指导原则；既要符合加速研发预期又需要最大限度确保受试者安全，对各类研制技术路线既需要考虑共性要求又需要个性化考虑。

本指导原则本身即具有创新性，是基于对既往H1N1甲流、EV71手足口、H7N9禽流感等的创新型疫苗的紧急研发和成功监管实践的积累，以及对临床阶段研究各类指导原则的系统梳理而制定，充分借鉴了既往的实践经验和理论认识。此外，还基于新冠疫情出现后监管系统已初步制定的系列指导原则/标准等的实际使用情况进行完善，并实现各有重点和相互补充，至此形成了针对新型冠状病毒的预防用疫苗研发和评价的完整指导原则体系。

生物医学新技术仍在不断发展中，加之对于作为新发传染病的新冠病毒的生物学特性认知也仍旧有限，因此本技术指导原则不可避免存在局限性。随着研究的不断深入，对于疾病和病原体的认知不断增加和完善，本指导原则也将持续进行完善和适时更新。

四、指导原则整体结构

本指导原则分为四个主要部分，分别为前言、总体研究思路、具体研究设计与评价、获益/风险评估。

（一）前言

对本指导原则的起草背景和适用范围进行了说明，并强调了指导原则尚需不断完善和更新。

（二）总体研究思路

尽管本指导原则关注于临床研究，但首先强调了临床前研究的重要作用，临床研究既会基于扎实的临床前研究而合理加速，也可能因为临床前阶段存在的不足未能及时完善而减速。尽管新冠疫苗有加速研究的预期，但本指导原则仍基于创新型疫苗的基本考虑首先推荐逐步开展各项临床研究，在此基础上也基于现状探讨了可能的加速设计，例如I期与Ⅱ期试验的快速衔接。新冠疫苗研发中成年人和老年人可视为同一研究的两个亚人群而序贯入组，但未成年人则需单独考虑而不能相应加速。ADE/VED是目前对于新冠疫苗安全性的最大担忧，也是制约加速研发的重要因素。因此，基于避免安全性风险集中出现的考虑，应控制早期暴露于候选疫苗的受试者数量。除以上共同的研究考虑，不同新冠疫苗因其技术路线的不同和既往平台数据积累的成熟程度，其安全性风险也不尽相同，相对来说核酸类疫苗、病毒载体疫苗应采取更为常规和保守的试验设计。

（三）具体研究设计

分为早期试验（Ⅰ、Ⅱ期）和关键性注册试验（Ⅱ/Ⅲ期）两部分。

在新冠疫苗加速研发的预期下，早期试验可采用更为灵活的方法进行设计，从而在保护受试者安全的前提下，尽量迅速的获取数据和缩短临床试验进程，尽早为开展确证性试验奠定基础。该部分首先就受试者的合理选择及入组速度控制、早期试验基本设计进行了说明，其中基本设计部分明确了试验分期、剂量和程序探索、对照设置等各类疫苗通用要求。随后就初步的安全性和免疫原性评价进行了分析，包括常规的疫苗安全性观察以及新冠疫苗的特殊安全性考虑。基于新冠疫苗的创新性特点，最后详述了安全性风险源及针对性的风险控制计划，并概要强调了试验质量控制以及数据和安全监查委员会的早期设立。以上内容均涉及对病毒载体类疫苗、核酸类疫苗的特殊考虑。

与早期试验的合理加速思路不同，确证性试验（关键性注册临床试验）则需要严格基于临床保护性验证的思路设计。该部分首先强调了候选疫苗进入保护性试验前需具备一定基础研究基础和条件；随后就基于实践可能采取的各类保护性试验以及适应性设计分别进行了简介和优劣比较。在研究设计和结果评价的主体部分，首先就研究者所关心的对照的选择、入排标准和样本量等问题提出了建议。随后分别就有效性和安全性提出了具体考虑，其中有效性部分基于候选疫苗的预期保护作用环节（传播、感染、发病、重症、死亡）提出了研究目的和对应的临床终点的合理设置，随后以发病为例，就终点病例及监测病例的定义（含时间），以及保护效力的预测值进行了原则性提示，过程中关注了终点事件判定的规范性要求。该部分也鼓励在保护性验证的过程中积极探索免疫原性替代终点；以及基于免疫原性和保护性的临床批间一致性以及持久性等方面的考虑。

（四）获益/风险评估

首先结合创新型疫苗的通用原则，提出了新冠疫苗获益/风险评估的原则性考虑，随后基于疾病及病原体认识的不断积累，也强调了获益/风险评估的阶段性和变化性。

五、征求意见情况

本指导原则是在既往指导原则基础上的整合，并未突破原指导原则和法规的要求。2020年5月8日、5月18日针对指导原则中的关键性特定内容，与特别专家组的专家、临床专家进行了讨论，并对本指导原则进行了修改完善

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